Niveles circulantes de micronutrientes y riesgo de infecciones: un estudio de aleatorización mendeliana

Jul 31, 2023

BMC Medicine volumen 21, Número de artículo: 84 (2023) Citar este artículo

2283 Accesos

3 Altmetric

Detalles de métricas

Los micronutrientes juegan un papel esencial en cada etapa de la respuesta inmune y, por lo tanto, las deficiencias pueden conducir a una mayor susceptibilidad a las infecciones. Los estudios observacionales previos y los ensayos controlados aleatorios de micronutrientes e infecciones son limitados. Realizamos análisis de aleatorización mendeliana (RM) para evaluar el efecto de los niveles en sangre de ocho micronutrientes (cobre, hierro, selenio, zinc, betacaroteno, vitamina B12, vitamina C y vitamina D) sobre el riesgo de tres infecciones (infecciones gastrointestinales , neumonía e infecciones del tracto urinario).

Se realizó una RM de dos muestras utilizando estadísticas resumidas disponibles públicamente de cohortes independientes de ascendencia europea. Para las tres infecciones, utilizamos datos de UK Biobank y FinnGen. Se realizaron análisis de RM ponderados de varianza inversa, junto con una variedad de análisis de sensibilidad. El umbral de significación estadística se fijó en P < 2,08E-03.

Encontramos una asociación significativa entre los niveles circulantes de cobre y el riesgo de infecciones gastrointestinales, donde un aumento de una desviación estándar en los niveles de cobre en sangre se asoció con un índice de probabilidades de infecciones gastrointestinales de 0,91 (intervalo de confianza del 95%: 0,87 a 0,97, P = 1,38). E−03). Este hallazgo fue sólido en extensos análisis de sensibilidad. No hubo una asociación clara entre los otros micronutrientes y el riesgo de infección.

Nuestros resultados apoyan firmemente el papel del cobre en la susceptibilidad a las infecciones gastrointestinales.

Informes de revisión por pares

Las infecciones gastrointestinales, la neumonía y las infecciones del tracto urinario son causas comunes de ingreso hospitalario y causas importantes de muerte [1]. La identificación de factores de riesgo modificables para esas infecciones es esencial, ya que se prevé que la carga de la enfermedad aumente debido a la resistencia a los antibióticos, el envejecimiento de la población y los patógenos emergentes [2]. Se ha establecido que múltiples micronutrientes tienen funciones vitales en el sistema inmunitario y son componentes importantes para la proliferación y maduración de las células inmunitarias, la liberación de citoquinas y las enzimas involucradas en la actividad de las células inmunitarias para la defensa antioxidante del huésped [3]. La deficiencia puede afectar significativamente la inmunidad del huésped, aumentando la susceptibilidad a las infecciones [3].

Estudios observacionales previos y ensayos controlados aleatorios han encontrado que ciertos micronutrientes reducen el riesgo de infecciones específicas [3]. Sin embargo, los resultados son contradictorios, posiblemente debido a factores como la alta variabilidad entre los estudios y el uso de diferentes resultados. Puede ser difícil realizar ensayos controlados aleatorios debido a problemas logísticos y costos, y no muchos ensayos con un poder estadístico adecuado han evaluado el efecto de los micronutrientes y las infecciones. Además, puede ser un desafío cuantificar los efectos causales de los estudios observacionales tradicionales debido a la confusión residual y la causalidad inversa [4].

La aleatorización mendeliana (MR) proporciona un método alternativo para determinar la evidencia de causalidad. La MR utiliza polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) identificados por estudios de asociación del genoma completo (GWAS) como instrumentos genéticos para evaluar el efecto de una exposición (p. ej., niveles de cobre en sangre) sobre el riesgo de un resultado (p. ej., infección gastrointestinal). Los GWAS han identificado con éxito varias variantes genéticas involucradas en la vía metabólica de varias vitaminas y minerales [5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15]. Es importante destacar que, dado que estas variantes genéticas se asignan aleatoriamente en la concepción, los estudios de RM son mucho menos susceptibles a la causalidad inversa y la confusión que los estudios observacionales tradicionales [4].

El objetivo de este estudio fue estimar la asociación entre los niveles de micronutrientes en sangre predichos genéticamente y el riesgo de enfermedades infecciosas predicho genéticamente. Identificamos ocho micronutrientes de interés que previamente se han relacionado con el riesgo de infección y para los cuales se disponía de instrumentos genéticos (cobre, hierro, selenio, zinc, betacaroteno, vitamina B12, vitamina C y vitamina D) y evaluamos el riesgo. de las siguientes tres infecciones: infecciones gastrointestinales, neumonía e infecciones del tracto urinario.

Este estudio se informa de acuerdo con STROBE-MR (Archivo adicional 1: Tabla S1) [16]. En la figura 1 se proporciona un resumen esquemático del diseño del estudio. En resumen, realizamos un estudio de RM de dos muestras utilizando datos de estadísticas resumidas disponibles públicamente de catorce GWAS: ocho para las exposiciones y seis para los resultados. Tanto la exposición como las cohortes de resultados se restringieron a sujetos de ascendencia europea para reducir el sesgo de la estratificación de la población [17]. Todos los datos utilizados en este trabajo están disponibles públicamente a partir de estudios con el consentimiento y la aprobación ética de los participantes relevantes, y por lo tanto, no fue necesaria la aprobación ética de una junta de revisión institucional para el presente estudio.

Un resumen esquemático del diseño del estudio.

Buscamos GWAS publicados que evaluaran individuos de ascendencia europea en el Catálogo GWAS y PubMed (la última búsqueda se realizó en mayo de 2022). No encontramos ningún GWAS realizado para las vitaminas B1, B2, B3, B5, B7, azufre, yodo, cloruro y fluoruro. Los GWAS realizados para vitamina K, potasio, sodio, cobalto, cromo y molibdeno se excluyeron debido a que no hubo resultados significativos en todo el genoma [8, 18, 19]. En total, se identificaron catorce micronutrientes de interés potencial: calcio [5], cobre [6], hierro [7], magnesio [8], selenio [6], zinc [6], betacaroteno [9], folato [ 10], vitamina A [11], vitamina B6 [12], vitamina B12 [10], vitamina C [13], vitamina D [14] y vitamina E [15] (archivo adicional 2: texto adicional) [5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 20, 21]. Para el cobre, también identificamos un GWAS más reciente y más grande de Jäger et al. [20], pero dado que este estudio informó puntajes Z y no coeficientes beta, utilizamos el estudio de Evans et al. [6] con el fin de mejorar la interpretabilidad. Sin embargo, los instrumentos genéticos del GWAS de Jäger et al. [20] se utilizaron en análisis secundarios. La vitamina A y la vitamina E se excluyeron porque esos GWAS se ajustaron para el índice de masa corporal (IMC) [22], lo que podría introducir un sesgo de colisionador si los instrumentos genéticos de la exposición de interés también tienen un efecto sobre el IMC [23].

Para el análisis de RM principal, incluimos SNP independientes (r2 < 0,001 dentro de ventanas de 10 000 kb), fuertemente asociados (P ≤ 5E−08) con el nivel en sangre de cada micronutriente.

Con base en la incidencia de la enfermedad y la disponibilidad de estadísticas resumidas publicadas, evaluamos el riesgo de las siguientes tres infecciones: infecciones gastrointestinales, neumonía e infecciones del tracto urinario. Utilizamos estadísticas resumidas disponibles públicamente de dos cohortes independientes de ascendencia europea: UK Biobank (UKBiobank HRC-imputed) [24] y FinnGen Release 6 [25, 26] (Tabla 1). El GWAS realizado utilizando los datos imputados por HRC de UKBiobank se realizó mediante SAIGE (una prueba de asociación de modelo mixto generalizado que utiliza la aproximación de punto de silla para tener en cuenta el desequilibrio de casos y controles), ajustado por relación genética, sexo, año de nacimiento y los primeros cuatro principales componentes [24]. Los GWAS realizados en el conjunto de datos de FinnGen se analizaron mediante SAIGE y se ajustaron por sexo, edad, primeros diez componentes principales y lote de genotipado [25].

Tanto en el Biobanco del Reino Unido como en FinnGen, los casos y los controles se definieron según los códigos de la Clasificación Internacional de Enfermedades (décima revisión) de los registros hospitalarios (Archivo adicional 2: Tablas S2-S4) [27,28,29,30,31,32] . Para cada enfermedad infecciosa, las estadísticas de resumen se analizaron mediante un modelo de efectos aleatorios en METAL (versión 2011-03-25) [33] (Archivo adicional 3: Tabla S5). Los metanálisis incluyeron control genómico para tener en cuenta la estratificación de la población residual [33]. Además, realizamos la prueba estadística Q de Cochran, incluida en METAL [33], para evaluar la heterogeneidad entre las dos cohortes de los instrumentos genéticos utilizados para los resultados.

La fuerza de cada instrumento genético se estimó usando la estadística F: F = R2(N − 2)/(1 − R2), donde R2 es igual a la proporción de varianza explicada por el instrumento genético y N es el tamaño de muestra efectivo del GWAS para la asociación SNP-micronutrientes [34]. El valor de R2 se calculó mediante la fórmula 2 × MAF(1 − MAF)beta2, donde beta representa la estimación del efecto de la variante genética en la exposición, medida en unidades de desviación estándar (DE), y MAF representa la frecuencia del alelo menor [35 ] (Tabla 2). La frecuencia del alelo del efecto no estuvo disponible para los instrumentos genéticos utilizados para cobre, selenio y zinc, publicado por Evans et al. [6]. Sin embargo, para el análisis principal, ninguno de los SNP asociados con cobre o selenio fue palindrómico (alelos A/T o G/C), por lo que estaba claro qué alelo era el alelo del efecto. Para el zinc, eliminamos un instrumento genético, rs10931753, por ser palindrómico. Las frecuencias de alelos de efecto del metanálisis de FinnGen y UK Biobank se utilizaron para estimar las estadísticas F y R2 para cobre, selenio y zinc. Aunque esto puede resultar en cálculos incorrectos de R2 (y, por lo tanto, estadístico F y poder estadístico), nuestros resultados se alinearon bien con el R2 informado por Evans et al. [6], con un R2 del 5% para el cobre. Informamos un valor de R2 más bajo para el selenio (R2 de 2,4%), pero solo usamos 1 SNP, mientras que Evans et al. [6] informaron un R2 total para 2 SNP (R2 del 4 %) y un valor R2 más bajo para el zinc (R2 del 4,25 %), donde usamos 2 SNP, mientras que Evans et al. [6] informaron un R2 total para 3 SNP (R2 del 8%). Además, para el análisis secundario del cobre, observamos un R2 poco probable que se explicó por un SNP extremadamente atípico: rs12582659 (Archivo adicional 2: Fig. S1). Después de eliminar este SNP, encontramos un R2 de 7,10 %.

Los cálculos de potencia se realizaron utilizando http://cnsgenomics.com/shiny/mRnd/ [36]. El poder estadístico se calculó para capturar un cociente de probabilidades (OR) de 0,90 o 1,10 por cambio de DE en la concentración de micronutrientes circulantes, dado el tamaño de la muestra utilizado para los metanálisis con un error de tipo 1 del 5 % (Archivo adicional 2: Tabla S6). Además de los principales análisis de MR, realizamos análisis secundarios utilizando criterios más liberales para incluir variantes genéticas para mejorar el poder estadístico; r2 < 0,01 y P ≤ 5E−06. Para nuestro estudio, solo consideramos los micronutrientes con un R2 > 1 % y/o poder estadístico > 50 % para al menos uno de los resultados de enfermedades infecciosas, excluyendo así el calcio, el magnesio, el folato y la vitamina B6 (Tabla 2 y Archivo adicional 2 : Tablas S6-S7). Para los micronutrientes restantes, excluimos los SNP con una estadística F < 10 [4] para reducir el riesgo de sesgo débil del instrumento [34]. Ninguno de los instrumentos genéticos incluidos fue compartido por ninguno de los micronutrientes considerados (Archivo adicional 2: Tabla S7).

Calculamos la relación de Wald para cada SNP, definida como la asociación SNP-resultado dividida por la asociación SNP-exposición [37]. Cuando había varios SNP disponibles para un micronutriente, resumimos el efecto calculado por la relación de Wald utilizando un análisis ponderado de varianza inversa (IVW) [38]. Todas las asociaciones informadas corresponden a un OR para el resultado por aumento de SD en las concentraciones circulantes predichas genéticamente del micronutriente. Los análisis de RM se realizaron por separado para los GWAS de resultado del Biobanco del Reino Unido, FinnGen y el metanálisis de las dos cohortes. Si no se especifica lo contrario, se utilizó el metanálisis como estudio de resultados. P < 0,05 se consideró nominalmente significativo, mientras que el nivel de significación estadística corregido para pruebas múltiples (8 exposiciones × 3 resultados = 24 pruebas) se fijó en P = 0,05/24 = 2,08E−03.

Para que una variable instrumental sea válida, se deben cumplir tres supuestos clave: el instrumento debe estar sólidamente asociado con la exposición, no puede afectar un factor de confusión de la asociación exposición-resultado, y solo debe afectar el resultado a través del factor de riesgo [4]. ]. La pleiotropía horizontal, que el SNP tiene múltiples efectos, puede violar esas suposiciones. MR-Egger, mediana ponderada, modo simple y modo ponderado son algunos de los análisis de sensibilidad más comunes para tener en cuenta la pleiotropía horizontal [17]. Estos análisis solo se realizaron cuando el número de instrumentos genéticos era ≥ 3. El método MR-Egger permite que algunos SNP afecten el resultado a través de una vía distinta a la exposición. Si el término del intercepto difiere de cero, esto indica que no todos los instrumentos incluidos son válidos y que las estimaciones estándar (es decir, IVW) pueden estar sesgadas [39]. El método de la mediana ponderada proporciona una estimación de MR válida cuando hasta el 50 % de los instrumentos incluidos no son válidos. Este método calcula la estimación de la mediana ponderada ordenando las variantes genéticas según la magnitud de sus estimaciones [40]. Los métodos basados ​​en el modo (modo simple y modo ponderado) asumen que el efecto causal más común es consistente con el efecto causal real, lo que permite que algunos instrumentos no sean válidos sin sesgar el efecto causal estimado [41].

Para evaluar si las diferencias en los tamaños de los efectos individuales entre los instrumentos genéticos pueden estar relacionadas con los efectos pleiotrópicos en lugar de con el azar, llevamos a cabo la prueba estadística Q de Cochran [42]. Esta prueba solo se realizó cuando dos o más variantes estaban disponibles y una P < 0,05 se consideró significativa en la prueba de heterogeneidad.

Además, evaluamos si los instrumentos genéticos estaban asociados con otros fenotipos utilizando PhenoScanner V2 [43], disponible en http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/ (consultado el 30 de octubre de 2022). Además, realizamos análisis de exclusión para micronutrientes que contenían> 2 SNP. Esto se realizó para examinar la solidez de las estimaciones de IVW y si algún SNP específico impulsaba la asociación (que podría deberse a la pleiotropía) [4].

Se utilizó RM multivariable para evaluar si alguno de los fenotipos identificados en PhenoScanner había introducido sesgo debido a la pleiotropía [17]. Las variantes genéticas de los fenotipos potencialmente pleiotrópicos se obtuvieron de IEU OpenGWAS [44]. En función de las vías potencialmente pleiotrópicas identificadas, realizamos un análisis de RM multivariable del cobre sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales en el que incluimos el recuento de eritrocitos (identificador GWAS: ukb-d-30250_irnt) y la concentración de hemoglobina (identificador GWAS: ebi-a-GCST004615) en el análisis.

En los análisis secundarios, incluimos variantes en un umbral más liberal de r2 < 0,01 y P ≤ 5E−06. Si bien esto podría aumentar el poder estadístico, también puede aumentar el riesgo de violar los supuestos de MR e introducir un sesgo de instrumento débil. Por lo tanto, incluimos MR-RAPS, un método de MR para corregir el sesgo introducido por instrumentos débiles, utilizando puntajes de perfil ajustados robustos [45]. Para el cobre, llevamos a cabo los análisis secundarios usando instrumentos de Evans et al. [6] (como en el análisis principal) y usando instrumentos de Jäger et al. [20].

Finalmente, para validar la asociación entre el cobre y las infecciones gastrointestinales (consulte la sección "Resultados"), realizamos los siguientes dos análisis post hoc: primero, recuperamos los resultados de un GWAS europeo adicional sobre infecciones gastrointestinales realizado por Nudel et al. [46] y realizaron análisis de RM en esta cohorte independiente. Solo uno de los dos SNP de cobre, rs2769264, estaba disponible en este estudio, y no se disponía de un proxy confiable para el otro SNP de cobre (definido por r2 > 0,9; usando ascendencia europea en la herramienta LDproxy del Instituto Nacional del Cáncer LDlink [47]) .

En segundo lugar, para evaluar la posibilidad de causalidad inversa, realizamos análisis de RM de la asociación entre el riesgo de infección gastrointestinal predicho genéticamente y los niveles de cobre en sangre predichos genéticamente. Utilizamos los resultados del metanálisis sobre infección gastrointestinal como exposición en este análisis, incluidos los SNP asociados sugestivamente con infección gastrointestinal (r2 < 0,01 dentro de ventanas de 10 000 kb, P ≤ 5E−06). Para el resultado, recuperamos las estadísticas de nivel de resumen de asociación de cobre de Evans et al. [6].

Todos los análisis de MR se realizaron utilizando el paquete TwoSampleMR (versión 0.5.6) [42] en R (versión 4.0.3). Se utilizó METAL (versión 2011-03-25) [33] para realizar el metanálisis de los resultados.

Después de la corrección para múltiples pruebas, la única asociación estadísticamente significativa entre micronutrientes e infección fue la de los niveles de cobre en sangre predichos genéticamente y el riesgo de infecciones gastrointestinales (Fig. 2). Un aumento de la DE en los niveles de cobre en sangre predichos genéticamente se asoció con un OR de 0,91 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,87 a 0,97, P = 1,38E−03), 0,89 (IC del 95 %: 0,80 a 0,98, P = 1,67E −02) y 0,93 (IC del 95 %: 0,87 a 0,99, P = 1,98E−02), en el metanálisis, UK Biobank y FinnGen, respectivamente (Fig. 2 y Archivo adicional 2: Tabla S8). Se observó una asociación nominalmente significativa tanto para el selenio como para la vitamina D en el riesgo de infecciones gastrointestinales, con un OR de 0,92 (IC del 95 %: 0,85 a 0,99, P = 2,39E−02) y OR de 1,11 (IC del 95 %: 1,02 a 1,21). , P = 2.00E−02), respectivamente (Fig. 2 y Archivo adicional 2: Tabla S8).

Análisis de aleatorización mendeliana de los niveles circulantes de micronutrientes sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales, neumonía e infecciones del tracto urinario. Leyenda: diagrama de bosque de análisis de aleatorización mendeliana ponderada de varianza inversa. El eje x representa los resultados expresados ​​como aumento de la desviación estándar en los niveles de exposición genéticamente aproximados. Abreviaturas: Cu, cobre; Fe, hierro; Se, selenio; UTI, infección del tracto urinario; cinc, cinc

Observamos poca evidencia de que las concentraciones circulantes de hierro, zinc, betacaroteno, vitamina B12 y vitamina C estuvieran asociadas con el riesgo de cualquiera de las infecciones evaluadas (Fig. 2 y Archivo adicional 2: Tablas S8-S10).

Los análisis de sensibilidad basados ​​en la moda, la mediana ponderada y el MR-Egger respaldaron los hallazgos de los análisis IVW. Como solo se utilizaron dos instrumentos para el cobre, la regresión MR-Egger, la mediana ponderada, el modo simple y el modo ponderado no se llevaron a cabo en el análisis principal. No se observó heterogeneidad en los principales análisis de RM para el cobre y la vitamina D sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales (prueba Q de Cochran P = 5,99E-01 y prueba Q de Cochran P = 5,56E-01, respectivamente; Archivo adicional 2: Tabla S8) . Se observó heterogeneidad para vitamina B12 e infecciones gastrointestinales (prueba Q de Cochran P = 2,19E-04), hierro (prueba Q de Cochran P = 1,04E-02) y vitamina C (prueba Q de Cochran P = 3,70E-02) para neumonía y vitamina D (prueba Q de Cochran P = 2,27E-02) para la infección del tracto urinario. Para los otros micronutrientes, no se observó heterogeneidad (Archivo adicional 2: Tablas S8-S10).

Para los análisis secundarios, generalmente observamos efectos comparables a los de los análisis principales (Archivo adicional 2: Tabla S11). Sin embargo, para el cobre, utilizando 6 SNP de Evans et al. [6] produjo una estimación IVW de OR 1,01 (IC del 95 %: 0,96 a 1,06, P = 7,45E−01). Hubo una heterogeneidad considerable en esta estimación (prueba Q de Cochran P = 4.68E-03), que se explicó por un SNP extremadamente atípico: rs12582659 (Archivo adicional 2: Fig. S1). La exclusión de este SNP del análisis arrojó resultados comparables al análisis principal (OR 0,97, IC del 95 %: 0,90 a 1,05, P = 4,35E-01; Archivo adicional 2: Tabla S12). Sin embargo, aún encontramos evidencia de heterogeneidad (prueba Q de Cochran P = 1.47E-02), y los resultados deben interpretarse con precaución. Usando instrumentos genéticos de Jäger et al. [20] apoyó el análisis principal (OR 0,95, IC del 95%: 0,91 a 1,00, P = 3,07E−02). En ambos análisis secundarios utilizando datos de Evans et al. [6] y Jäger et al. [20], observamos la presencia de pleiotropía potencial, por ejemplo, MR-Egger OR 1,01 (95 % IC 0,94 a 1,09, P = 7,18E−01) y OR 1,07 (95 % IC 0,93 a 1,23, P = 3,99E− 01); no está claro si esta pleiotropía refleja la presencia de pleiotropía en el análisis principal.

Usando PhenoScanner, encontramos que varios de los instrumentos genéticos utilizados para los micronutrientes habían sido reportados previamente como asociados con numerosos rasgos y enfermedades (Archivo adicional 3: Tablas S13-S20). Es de destacar que el rs1175550 utilizado para el cobre se asoció fuertemente con el recuento de reticulocitos y la concentración de hemoglobina. Por lo tanto, realizamos un análisis de RM multivariable entre el cobre, el recuento de reticulocitos y la concentración de hemoglobina y el riesgo de infección gastrointestinal. Observamos un efecto similar al del análisis principal con un OR de 0,96 (IC del 95%: 0,93 a 0,99, P = 1,64E−02). Los instrumentos genéticos para la vitamina D se asociaron con varios rasgos relacionados con el tabaquismo, el IMC y el alcohol. En el análisis de exclusión, la asociación observada de vitamina D con la infección gastrointestinal no cambió significativamente, lo que indica que ningún SNP específico impulsó el resultado ni que la asociación observada se debió a la pleiotropía (Archivo adicional 2: Tabla S21).

En el análisis post hoc de cobre e infecciones gastrointestinales, observamos un efecto similar al del análisis principal al usar otro GWAS en infecciones gastrointestinales [46]: OR 0,94 (IC del 95 %: 0,81 a 1,09, P = 3,82E−01). El IC fue amplio porque solo uno de los dos SNP estaba disponible. Metanálisis de los resultados del uso de Nudel et al. [46] con el análisis principal produjo un OR de 0,92 (IC del 95%: 0,87 a 0,97, P = 1,14E-03).

Finalmente, realizamos análisis de RM de dos muestras utilizando infecciones gastrointestinales como exposición y niveles de cobre en sangre como resultado. Descubrimos que las infecciones gastrointestinales no afectaron los niveles circulantes de cobre (beta = -0,35, IC del 95 % -1,35 a 0,71, P = 5,40E-01) utilizando dos instrumentos genéticos de Evans et al. [6], y no se observó heterogeneidad (prueba Q de Cochran P = 5.50E-01).

En este estudio de RM de ocho micronutrientes y el riesgo de tres enfermedades infecciosas, encontramos que los niveles de cobre en sangre predichos genéticamente estaban fuertemente asociados con el riesgo predicho genéticamente de infecciones gastrointestinales. No encontramos una asociación clara entre los otros micronutrientes y las infecciones.

El cobre juega un papel esencial en la inmunidad innata y adaptativa: regula la función de las células auxiliares T, las células B, los neutrófilos, las células asesinas naturales y los macrófagos; se acumula en los sitios de inflamación, incluidos el tracto gastrointestinal y respiratorio y en la sangre y la orina, y es vital para la producción y respuesta de la interleucina 2 [3, 48]. Los niveles de cobre en la sangre no se han relacionado previamente de manera sólida con el riesgo de infecciones gastrointestinales en humanos. Un pequeño ensayo controlado aleatorio (ECA) encontró que la suplementación con altas dosis de cobre, zinc y selenio redujo significativamente el riesgo de infecciones entre pacientes hospitalizados con quemaduras graves [49]. Otro ensayo encontró que la suplementación con cobre aumentó la producción de interleucina 2 por parte de las células sanguíneas en individuos sanos con niveles de cobre bajos a normales, lo cual es crucial para la proliferación de células T colaboradoras y la citotoxicidad de las células asesinas naturales [50]. Además, un estudio anterior mostró que los cultivos celulares pretratados con Cu agregado aumentaron la actividad antibacteriana de los macrófagos y aumentaron la destrucción intracelular de Escherichia coli [51]. Estos resultados se alinean con nuestro hallazgo de que los niveles altos de cobre tienen un efecto protector contra las enfermedades infecciosas y que los niveles más altos de cobre en la sangre podrían conducir a una mayor respuesta inmune.

Con respecto a la vitamina D, un estudio de RM anterior encontró que los niveles plasmáticos más bajos de este micronutriente estaban asociados con un mayor riesgo de neumonía [52], lo cual no fue respaldado en nuestro estudio y tampoco respaldado por una revisión sistemática de ensayos de suplementos de vitamina D [ 53]. El mismo estudio de RM no encontró evidencia de una asociación entre la vitamina D y el riesgo de infecciones del tracto urinario o gastroenteritis [52]. Si bien tampoco encontramos asociación entre la vitamina D y las infecciones del tracto urinario, sí observamos una asociación positiva nominalmente significativa entre la vitamina D y la infección gastrointestinal. Sin embargo, este hallazgo puede ser un hallazgo fortuito debido a múltiples pruebas, y no superó nuestro estricto umbral de significancia estadística.

Curiosamente, no encontramos asociaciones entre el hierro, el zinc, el betacaroteno, la vitamina B12 y la vitamina C circulantes predichos genéticamente y el riesgo de infecciones gastrointestinales, neumonía o infección del tracto urinario. Las revisiones sistemáticas de los ECA han encontrado pruebas limitadas de la suplementación con micronutrientes sobre el riesgo de infecciones, pero también han subrayado la escasez de estudios [54,55,56,57]. Entre esas revisiones, una no informó diferencias en la incidencia de diarrea e infección del tracto respiratorio inferior en bebés con suplementos de zinc [54]. Otra revisión encontró evidencia incierta y limitada de la suplementación con vitamina C para prevenir la neumonía [55]. Dos revisiones no encontraron evidencia clara que emergiera a favor de la suplementación con selenio para el desarrollo de infecciones [56] y la incidencia de nuevas infecciones [57] entre pacientes críticamente enfermos. Esto puede indicar que varios de estos micronutrientes no son factores de riesgo importantes para las infecciones consideradas. Finalmente, los altos niveles de hierro sérico en estudios previos de RM se han asociado con infecciones de piel y tejidos blandos y sepsis, pero no encontramos ninguna evidencia de una asociación para las infecciones que consideramos [58, 59]. Esta discrepancia puede deberse a los efectos del hierro en órganos específicos (p. ej., los niveles de hierro también se asociaron con daños en las estructuras relacionadas con la piel) y que las enfermedades infecciosas no son comparables (p. ej., la sepsis es un síndrome inflamatorio en respuesta a una infección grave) [59, 60].

Nuestro estudio tiene varias fortalezas y limitaciones. Al aplicar un diseño de RM, redujimos el riesgo de confusión, que a menudo afecta los estudios observacionales. Además, redujimos considerablemente el error aleatorio y aumentamos el poder estadístico al combinar datos resumidos de múltiples cohortes [35]. Sin embargo, a pesar de los grandes tamaños de muestra, varios de los instrumentos genéticos utilizados para las exposiciones y los resultados, en mayor o menor grado, sufrieron de bajo poder estadístico y definiciones imperfectas de fenotipo, lo que puede contribuir a los hallazgos nulos de la mayoría de las asociaciones exploradas. Serían beneficiosos GWAS más grandes sobre micronutrientes e infecciones, con definiciones de fenotipo más precisas. Además, los datos resumidos no permiten la estratificación por factores como sexo, edad, dieta, uso de suplementos de micronutrientes o comorbilidades. Debido al uso de datos de nivel de resumen, no pudimos identificar a las personas con una combinación de dos o más infecciones, lo que podría generar sesgo. El control de calidad, el genotipado y la imputación se realizaron utilizando diferentes criterios y programas para las dos cohortes. Además, se utilizaron diferentes definiciones de fenotipo en las dos cohortes, lo que puede introducir heterogeneidad entre las estimaciones de asociación. Sin embargo, observamos una heterogeneidad mínima entre las dos cohortes en el metanálisis.

Los instrumentos genéticos utilizados como exposición para cada micronutriente han sido ampliamente utilizados para evaluar la asociación con otras enfermedades o fenotipos complejos, lo que respalda su uso en este estudio [61,62,63]. En todo momento, tratamos de usar datos sobre nuestras exposiciones y resultados de GWAS separados para reducir el riesgo de sesgo de confusión debido a muestras superpuestas [64], pero esto no fue posible para la vitamina D (ya que los otros GWAS publicados para vitamina D ajustados por IMC ) [21, 65]. Para reducir el riesgo de estratificación de la población, solo evaluamos a participantes de ascendencia europea. Sin embargo, esto afecta la validez externa de nuestros hallazgos para otros grupos de ascendencia. Nuestros hallazgos se respaldaron mediante la realización de una variedad de análisis de sensibilidad, incluida la evaluación de la presencia de pleiotropía, y mediante la evaluación de dos biobancos distintos para cada resultado (es decir, UK Biobank y FinnGen). Si bien solo había dos instrumentos disponibles para el análisis de RM principal del cobre, el umbral más liberal para la inclusión de SNP en los análisis secundarios permitió incluir más instrumentos genéticos; estos análisis fueron generalmente consistentes con el análisis principal. Para el cobre y el riesgo de infecciones gastrointestinales, realizamos un conjunto extenso de análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de nuestros hallazgos, incluido el seguimiento de nuestros resultados en un GWAS adicional de infecciones gastrointestinales, la realización de RM multivariable para tener en cuenta las vías potencialmente pleiotrópicas y la realización de bi -MR direccional: Todos estos análisis respaldaron nuestro hallazgo principal.

En conclusión, nuestros hallazgos respaldan que el cobre puede desempeñar un papel en la susceptibilidad a las infecciones gastrointestinales. Se necesita más investigación para evaluar si este hallazgo se replica en otros entornos y para obtener más información sobre los posibles mecanismos subyacentes.

Los datos descritos en el manuscrito se proporcionan dentro del artículo. Las variables instrumentales genéticas y las fuentes de datos se presentan en los archivos adicionales. El UKBiobank HRC-imputado se puede obtener a través de https://pheweb.org/UKB-SAIGE/. Los datos de nivel de resumen para FinnGen se pueden obtener a través de https://www.finngen.fi/en/access_results. Usamos los siguientes recursos basados ​​en la web: Phenoscanner (http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/), LDlink (https://analysistools.cancer.gov/LDlink/?tab=ldproxy) y IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/).

Índice de masa corporal

Intervalo de confianza

Estudio de asociación del genoma completo

Código de Clasificación Internacional de Enfermedades

Ponderado por varianza inversa

Frecuencia de alelo menor

Aleatorización mendeliana

Razón de probabilidades

Ensayo controlado aleatorizado

Desviación Estándar

Polimorfismo de nucleótido simple

Naghavi M, Abajobir AA, Abbafati C, Abbas KM, Abd-Allah F, Abera SF, et al. Mortalidad global, regional y nacional específica por edad y sexo para 264 causas de muerte, 1980–2016: un análisis sistemático para el Estudio de carga global de enfermedad 2016. Lancet. 2017;390(10100):1151–210.

Artículo Google Académico

Fair RJ, Tor Y. Antibióticos y resistencia bacteriana en el siglo XXI. Perspect Medicin Chem. 2014;6:PMC. S14459.

Artículo Google Académico

Gombart AF, Pierre A, Maggini S. Una revisión de los micronutrientes y el sistema inmunológico: trabajando en armonía para reducir el riesgo de infección. Nutrientes. 2020;12(1):236.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davies NM, Holmes MV, Smith GD. Lectura de los estudios de aleatorización mendeliana: una guía, un glosario y una lista de verificación para los médicos. BMJ. 2018;362:k601.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

O'Seaghdha CM, Wu H, Yang Q, Kapur K, Guessous I, Zuber AM, et al. El metanálisis de los estudios de asociación del genoma completo identifica seis nuevos loci para las concentraciones de calcio sérico. PLoS Genet. 2013;9(9):e1003796.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Evans DM, Zhu G, Dy V, Heath AC, Madden PA, Kemp JP, et al. El estudio de asociación del genoma completo identifica loci que afectan el cobre, el selenio y el zinc en la sangre. Hum Mol Genet. 2013;22(19):3998–4006.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bell S, Rigas AS, Magnusson MK, Ferkingstad E, Allara E, Bjornsdottir G, et al. Un metanálisis de todo el genoma arroja 46 nuevos loci que se asocian con biomarcadores de la homeostasis del hierro. Biol común. 2021;4(1):156.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Meyer TE, Verwoert GC, Hwang SJ, Glazer NL, Smith AV, Van Rooij FJ, et al. Los estudios de asociación de todo el genoma de las concentraciones séricas de magnesio, potasio y sodio identifican seis loci que influyen en los niveles séricos de magnesio. PLoS Genet. 2010;6(8):e1001045.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Ferrucci L, Perry JR, Matteini A, Perola M, Tanaka T, Silander K, et al. La variación común en el gen del β-caroteno 15, 15′-monooxigenasa 1 afecta los niveles circulantes de carotenoides: un estudio de asociación de todo el genoma. Soy J Hum Genet. 2009;84(2):123–33.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Grarup N, Sulem P, Sandholt CH, Thorleifsson G, Ahluwalia TS, Steinthorsdottir V, et al. Se descubrió la arquitectura genética de los niveles de vitamina B12 y folato aplicando grandes conjuntos de datos secuenciados profundamente. PLoS Genet. 2013;9(6):e1003530.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mondul AM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Weinstein SJ, Major JM, et al. Estudio de asociación de todo el genoma de los niveles de retinol circulante. Hum Mol Genet. 2011;20(23):4724–31.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hazra A, Kraft P, Lazarus R, Chen C, Chanock SJ, Jacques P, et al. Predictores significativos de metabolitos en todo el genoma en la vía del metabolismo de un carbono. Hum Mol Genet. 2009;18(23):4677–87.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zheng JS, Ja L, Sofianopoulou E, Imamura F, Stewart ID, Day FR, et al. Plasma vitamina C y diabetes tipo 2: estudio de asociación del genoma completo y análisis de aleatorización mendeliana en poblaciones europeas. Cuidado de la diabetes. 2021;44(1):98–106.

Artículo CAS PubMed Google Académico

Manousaki D, Mitchell R, Dudding T, Haworth S, Harroud A, Forgetta V, et al. Luan Ja, Langenberg C, Timpson NJ: El estudio de asociación de todo el genoma para los niveles de vitamina D revela 69 loci independientes. Soy J Hum Genet. 2020;106(3):327–37.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Major JM, Yu K, Wheeler W, Zhang H, Cornelis MC, Wright ME, et al. El estudio de asociación del genoma completo identifica variantes comunes asociadas con los niveles circulantes de vitamina E. Hum Mol Genet. 2011;20(19):3876–83.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Skrivankova VW, Richmond RC, Woolf BAR, Davies NM, Swanson SA, VanderWeele TJ, et al. Fortalecimiento de la elaboración de informes de estudios observacionales en epidemiología utilizando la aleatorización mendeliana (STROBE-MR): explicación y elaboración. BMJ. 2021;375:n2233.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Sanderson E, Glymour MM, Holmes MV, Kang H, Morrison J, Munafò MR, et al. Aleatorización mendeliana. Métodos Nat Rev Prim. 2022;2(1):1–21.

Google Académico

Dashti HS, Shea MK, Smith CE, Tanaka T, Hruby A, Richardson K, et al. Metanálisis de estudios de asociación de genoma completo para concentraciones de filoquinona circulante. Soy J Clin Nutr. 2014;100(6):1462–9.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ng E, Lind PM, Lindgren C, Ingelsson E, Mahajan A, Morris A, et al. El estudio de asociación de todo el genoma de metales tóxicos y oligoelementos revela asociaciones novedosas. Hum Mol Genet. 2015;24(16):4739–45.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Jäger S, Cabral M, Kopp JF, Hoffmann P, Ng E, Whitfield JB, et al. Cobre en sangre y riesgo de enfermedades cardiometabólicas: un estudio de aleatorización mendeliana. Hum Mol Genet. 2021;31(5):783–91. https://doi.org/10.1093/hmg/ddab275.

Manousaki D, Dudding T, Haworth S, Hsu YH, Liu CT, Medina-Gómez C, et al. La variación de codificación de sinónimos de baja frecuencia en CYP2R1 tiene grandes efectos sobre los niveles de vitamina D y el riesgo de esclerosis múltiple. Soy J Hum Genet. 2017;101(2):227–38.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shim H, Chasman DI, Smith JD, Mora S, Ridker PM, Nickerson DA, et al. Un análisis multivariable de asociación de todo el genoma de 10 subfracciones de LDL y su respuesta al tratamiento con estatinas en 1868 caucásicos. Más uno. 2015;10(4):e0120758.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Aschard H, Vilhjálmsson BJ, Joshi AD, Price AL, Kraft P. El ajuste de las covariables hereditarias puede sesgar las estimaciones del efecto en los estudios de asociación del genoma completo. Soy J Hum Genet. 2015;96(2):329–39.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gagliano Taliun SA, VandeHaar P, Boughton AP, Welch RP, Taliun D, ​​Schmidt EM, et al. Exploración y visualización de asociaciones genéticas a gran escala mediante el uso de PheWeb. Nat Genet. 2020;52(6):550–2.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

FinnGen: documentación de FinnGen de la versión R6. 2022. https://finngen.gitbook.io/documentation/. Consultado el 20 de febrero de 2022.

Kurki MI, Karjalainen J, Palta P, Sipilä TP, Kristiansson K, Donner K, et al. FinnGen: Perspectivas genéticas únicas a partir de la combinación de datos de registros sanitarios nacionales y de poblaciones aisladas. medRxiv. 2022. https://doi.org/10.1101/2022.03.03.22271360.

UKBiobank HRC-imputado: 008: infección intestinal. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/008. Consultado el 6 de enero de 2022.

UKBiobank HRC-imputado: 480.1: neumonía bacteriana. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/480.1. Consultado el 6 de enero de 2022.

UKBiobank HRC-imputado: 591: infección del tracto urinario. 2018. https://pheweb.org/UKB-SAIGE/pheno/591. Consultado el 6 de enero de 2022.

FinnGen: enfermedades infecciosas intestinales. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/AB1_INTESTINAL_INFECTIONS. Consultado el 20 de febrero de 2022.

FinnGen: neumonía bacteriana (organismo especificado). 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/PNEUMOBACTKNOWN. Consultado el 20 de febrero de 2022.

FinnGen: otros trastornos de la uretra y del sistema urinario. 2022. https://r6.finngen.fi/pheno/N14_URETHRAOTH. Consultado el 20 de febrero de 2022.

Willer CJ, Li Y, Abecasis GR. METAL: metanálisis rápido y eficiente de escaneos de asociación de todo el genoma. Bioinformática. 2010;26(17):2190–1.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Burgess S, Thompson SG. Evitar el sesgo de instrumentos débiles en estudios de aleatorización mendeliana. Int J Epidemiol. 2011;40(3):755–64.

Artículo PubMed Google Académico

Burgess S, Dudbridge F, Thompson SG. Combinación de información sobre múltiples variables instrumentales en la aleatorización mendeliana: comparación de la puntuación de alelos y métodos de datos resumidos. Stat Med. 2016;35(11):1880–906.

Artículo PubMed Google Académico

Brion M-JA, Shakhbazov K, Visscher PM. Cálculo del poder estadístico en estudios de aleatorización mendeliana. Int J Epidemiol. 2013;42(5):1497–501.

Artículo PubMed Google Académico

Lawlor DA, Harbord RM, Sterne JA, Timpson N, Davey Smith G. Aleatorización mendeliana: uso de genes como instrumentos para hacer inferencias causales en epidemiología. Stat Med. 2008;27(8):1133–63.

Artículo PubMed Google Académico

Burgess S, Butterworth A, Thompson SG. Análisis de aleatorización mendeliana con múltiples variantes genéticas utilizando datos resumidos. Genet Epidemiol. 2013;37(7):658–65.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Aleatorización mendeliana con instrumentos inválidos: estimación del efecto y detección de sesgo a través de la regresión de Egger. Int J Epidemiol. 2015;44(2):512–25.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. Estimación consistente en la aleatorización mendeliana con algunos instrumentos inválidos usando un estimador de mediana ponderada. Genet Epidemiol. 2016;40(4):304–14.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Hartwig FP, Davey Smith G, Bowden J. Inferencia robusta en la aleatorización mendeliana de datos resumidos a través de la suposición de pleiotropía modal cero. Int J Epidemiol. 2017;46(6):1985–98.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Hemani G, Zheng J, Elsworth B, Wade KH, Haberland V, Baird D, et al. La plataforma MR-Base admite la inferencia causal sistemática en todo el fenómeno humano. vida 2018;7:e34408.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Kamat MA, Blackshaw JA, Young R, Surendran P, Burgess S, Danesh J, et al. PhenoScanner V2: una herramienta ampliada para buscar asociaciones genotipo-fenotipo humano. Bioinformática. 2019;35(22):4851–3.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Elsworth B, Lyon M, Alexander T, Liu Y, Matthews P, Hallett J, et al. La infraestructura de datos MRC IEU OpenGWAS. BioRxiv. 2020. https://doi.org/10.1101/2020.08.10.244293.

Zhao Q, Wang J, Hemani G, Bowden J, Small DS. Inferencia estadística en la aleatorización mendeliana de datos de resumen de dos muestras utilizando una puntuación de perfil ajustada robusta. Estado de Ann. 2020;48(3):1742–69.

Artículo Google Académico

Nudel R, Appadurai V, Schork AJ, Buil A, Bybjerg-Grauholm J, Børglum AD, et al. Una gran investigación basada en la población sobre la genética de la susceptibilidad a las infecciones gastrointestinales y el vínculo entre las infecciones gastrointestinales y las enfermedades mentales. Hum Genet. 2020;139(5):593-604.

Machiela MJ, Chanock SJ. LDlink: una aplicación basada en la web para explorar la estructura de haplotipos específicos de la población y vincular alelos correlacionados de posibles variantes funcionales. Bioinformática. 2015;31(21):3555–7.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Focarelli F, Giachino A, Waldron KJ. Los microambientes de cobre en el cuerpo humano definen patrones de adaptación de cobre en bacterias patógenas. Patog de PLoS. 2022;18(7):e1010617.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Berger MM, Spertini F, Shenkin A, Wardle C, Wiesner L, Schindler C, et al. La suplementación con oligoelementos modula las tasas de infección pulmonar después de quemaduras importantes: un ensayo doble ciego controlado con placebo. Soy J Clin Nutr. 1998;68(2):365–71.

Artículo CAS PubMed Google Académico

Muñoz C, López M, Olivares M, Pizarro F, Arredondo M, Araya M. Respuesta diferencial de la producción de interleucina-2 a la suplementación crónica de cobre en humanos sanos. Eur Cytokine Netw. 2005;16(4):261–5.

Académico de Google de PubMed

White C, Lee J, Kambe T, Fritsche K, Petris MJ. Un papel para la ATPasa transportadora de cobre ATP7A en la actividad bactericida de los macrófagos. J Biol Chem. 2009;284(49):33949–56.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Çolak Y, Nordestgaard BG, Afzal S. Bajo nivel de vitamina D y riesgo de neumonías bacterianas: estudios de aleatorización mendeliana en dos cohortes poblacionales. Tórax. 2021;76(5):468–78.

Artículo PubMed Google Académico

Das RR, Singh M, Naik SS. La vitamina D como complemento de los antibióticos para el tratamiento de la neumonía infantil aguda. Cochrane Database Syst Rev. 2018;7(7):Cd011597.

Académico de Google de PubMed

Lassi ZS, Kurji J, Oliveira CS, Moin A, Bhutta ZA. Suplementación con zinc para la promoción del crecimiento y la prevención de infecciones en lactantes menores de seis meses. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd010205.

Académico de Google de PubMed

Padhani ZA, Moazzam Z, Ashraf A, Bilal H, Salam RA, Das JK, et al. Suplementos de vitamina C para la prevención y el tratamiento de la neumonía. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):Cd013134.

Académico de Google de PubMed

Allingstrup M, Afshari A. Suplementos de selenio para adultos en estado crítico. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):Cd003703.

PubMed PubMed Central Google Académico

Zhao Y, Yang M, Mao Z, Yuan R, Wang L, Hu X, et al. Los resultados clínicos de la suplementación con selenio en pacientes en estado crítico: un metanálisis de ensayos controlados aleatorios. Medicina (Baltimore). 2019;98(20):e15473.

Artículo CAS PubMed Google Académico

Gill D, Benyamin B, Moore LSP, Monori G, Zhou A, Koskeridis F, et al. Asociaciones de estado de hierro determinado genéticamente a través del fenoma: un estudio de aleatorización mendeliana. PLoS Med. 2019;16(6):e1002833.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Mohus RM, Flatby H, Liyanarachi KV, DeWan AT, Solligård E, Damås JK, et al. Estado del hierro y el riesgo de sepsis y COVID-19 grave: un estudio de aleatorización mendeliana de dos muestras. Sci Rep. 2022;12(1):16157.

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hu Y, Cheng X, Mao H, Chen X, Cui Y, Qiu Z. Efectos causales del estado del hierro predicho genéticamente en la sepsis: un estudio de aleatorización mendeliana bidireccional de dos muestras. Nutrición delantera 2021;8:747547.

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Ong JS, Dixon-Suen SC, Han X, An J, Liyanage U, Dusingize JC, et al. Una reevaluación integral de la asociación entre la vitamina D y la susceptibilidad al cáncer utilizando la aleatorización mendeliana. Nat Comun. 2021;12(1):1–10.

Artículo Google Académico

Guo Y, Lu Y, Jin H. Evaluación del papel de las concentraciones circulantes de micronutrientes en el riesgo de cáncer de ovario epitelial: un análisis de aleatorización mendeliana. Sci Rep. 2020;10(1):1–9.

Google Académico

Fu Y, Xu F, Jiang L, Miao Z, Liang X, Yang J, et al. Concentración de vitamina C circulante y riesgo de cáncer: un estudio de aleatorización mendeliana. BMC Med. 2021;19(1):1–14.

Artículo Google Académico

Burgess S, Davey Smith G, Davies NM, Dudbridge F, Gill D, Glymour MM, Hartwig FP, Holmes MV, Minelli C, Relton CL, Theodoratou E. Pautas para realizar investigaciones de aleatorización mendeliana. Bienvenido Open Res. 2020;4:186. https://doi.org/10.12688/wellcomeopenres.15555.2.

Jiang X, O'Reilly PF, Aschard H, Hsu YH, Richards JB, Dupuis J, et al. El estudio de asociación de todo el genoma en 79 366 individuos de ascendencia europea informa la arquitectura genética de los niveles de 25-hidroxivitamina D. Nat Comun. 2018;9(1):1–12.

Google Académico

Descargar referencias

Queremos agradecer a los participantes e investigadores del estudio UK Biobank y FinnGen.

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología. La presente investigación utilizó datos de resumen disponibles públicamente, donde no se requiere aprobación ética adicional. Este trabajo fue apoyado por Samarbeidsorganet Helse Midt-Norge y la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología, NTNU. Los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de datos, la redacción del informe o la decisión de enviar el artículo para su publicación.

Gemini Center for Sepsis Research, Department of Circulation and Medical Imaging, NTNU, Norwegian University of Science and Technology, Prinsesse Kristinas gate 3, Akutten og Hjerte-lunge-senteret, 3rd etg, 7491, Trondheim, Noruega

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi, Jan K. Damås, Erik Solligård y Tormod Rogne

Clínica de Anestesia y Cuidados Intensivos, Hospital St. Olavs, Hospital Universitario de Trondheim, Trondheim, Noruega

Helene M. Flatby, Anuradha Ravi y Erik Solligård

Centro de Investigación de Inflamación Molecular, Departamento de Medicina Clínica y Molecular, NTNU, Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología, Trondheim, Noruega

Jan K. Damas

Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital St. Olavs, Hospital Universitario de Trondheim, Trondheim, Noruega

Jan K. Damas

Departamento de Epidemiología de Enfermedades Crónicas y Centro de Epidemiología Perinatal, Pediátrica y Ambiental, Escuela de Salud Pública de Yale, New Haven, CT, EE. UU.

Tormod Rogne

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

Todos los autores hicieron contribuciones sustanciales a la interpretación de los datos y revisaron críticamente el manuscrito. Todos los autores han aprobado la versión final enviada y deben ser personalmente responsables de sus propias contribuciones. Las contribuciones de los autores fueron las siguientes. HMF escribió el documento teniendo en cuenta los comentarios y sugerencias de todos los coautores y tuvo la responsabilidad principal del contenido final, realizó la búsqueda bibliográfica y analizó los datos. AR, JKD y ES asesoraron sobre los análisis y redactaron el documento. TR diseñó el estudio, asesoró sobre los análisis y la visualización, y supervisó el estudio. Todos los autores revisaron el artículo, interpretaron los resultados y leyeron y aprobaron los manuscritos finales. Los autores reportan ningún conflicto de intereses.

Correspondencia a Helene M. Flatby.

No aplica. Solo se utilizaron estadísticas resumidas disponibles públicamente.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses contrapuestos.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

STROBE SR.

Texto adicional: cohortes de GWAS de exposición. Figura S1. Gráfico de dispersión de análisis de RM secundaria de cobre como factores de riesgo sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales. Tabla S2. Códigos ICD-10 para infecciones gastrointestinales en UK Biobank y FinnGen R6. Tabla S3. Códigos ICD-10 para neumonía en UK Biobank y FinnGen. Tabla S4. Códigos ICD-10 para infección del tracto urinario UK Biobank y FinnGen. Tabla S6. Cálculos de potencia. Tabla S7. Variantes genéticas utilizadas como exposición para análisis de aleatorización mendeliana. Tabla S8. Principales análisis de aleatorización mendeliana de micronutrientes como factores de riesgo sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales. Tabla S9. Principales análisis de aleatorización mendeliana de micronutrientes como factores de riesgo de neumonía. Tabla S10. Principales análisis de aleatorización mendeliana de micronutrientes como factores de riesgo sobre el riesgo de infecciones del tracto urinario. Tabla S11. Análisis secundarios de aleatorización mendeliana de micronutrientes como factores de riesgo sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales, neumonía e infecciones del tracto urinario Instrumentos genéticos sugestivos-significativos. Tabla S12. Análisis secundarios de aleatorización mendeliana del cobre como factores de riesgo sobre el riesgo de infecciones gastrointestinales, donde se eliminó rs12582659. Tabla S21. Resultados de regresión de IVW MR para el análisis de exclusión de un SNP en los análisis de aleatorización mendeliana de micronutrientes.

Resultados del metanálisis de los instrumentos genéticos utilizados como resultado en los análisis de aleatorización mendeliana. Tabla S13. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para el cobre. Tabla S14. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para el hierro. Tabla S15. Análisis de asociación de fenómenos de instrumentos genéticos para selenio. Tabla S16. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para zinc. Cuadro S17. Análisis de asociación de fenómenos de instrumentos genéticos para betacaroteno. Cuadro S18. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para la vitamina B12. Cuadro S19. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para la vitamina C. Tabla S20. Análisis de asociación de todo el fenómeno de instrumentos genéticos para la vitamina D.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La renuncia de Creative Commons Public Domain Dedication (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Flatby, HM, Ravi, A., Damås, JK et al. Niveles circulantes de micronutrientes y riesgo de infecciones: un estudio de aleatorización mendeliana. BMC Med 21, 84 (2023). https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

Descargar cita

Recibido: 02 Septiembre 2022

Aceptado: 12 febrero 2023

Publicado: 08 marzo 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-023-02780-3

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt