Camonsertib en la respuesta al daño del ADN

Aug 30, 2023

Nature Medicine (2023)Citar este artículo

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Los biomarcadores predictivos de respuesta son esenciales para guiar eficazmente el tratamiento del cáncer dirigido. Se ha demostrado que la ataxia telangiectasia y los inhibidores de la quinasa relacionados con Rad3 (ATRi) son letales sintéticos con pérdida de función (LOF) de la quinasa mutada por ataxia telangiectasia (ATM), y los estudios preclínicos han identificado alteraciones sensibilizantes de ATRi en otras respuestas al daño del ADN ( DDR) genes. Aquí informamos los resultados del módulo 1 de un ensayo de fase 1 en curso de ATRi camonsertib (RP-3500) en 120 pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan alteraciones LOF en genes DDR, predichas por pantallas CRISPR quimiogenómicas para sensibilizar tumores a ATRi. Los objetivos primarios fueron determinar la seguridad y proponer una dosis de fase 2 recomendada (RP2D). Los objetivos secundarios fueron evaluar la actividad antitumoral preliminar, caracterizar la farmacocinética y la relación de camonsertib con biomarcadores farmacodinámicos y evaluar métodos para detectar biomarcadores sensibilizadores de ATRi. Camonsertib fue bien tolerado; la anemia fue la toxicidad relacionada con el fármaco más frecuente (32 % de grado 3). La RP2D preliminar fue de 160 mg semanales en los días 1 a 3. La respuesta clínica general, el beneficio clínico y las tasas de respuesta molecular en los subtipos tumorales y moleculares en pacientes que recibieron dosis biológicamente eficaces de camonsertib (>100 mg d-1) fueron del 13 % (13/99), 43 % (43/99) y 43 % (27/63), respectivamente. El beneficio clínico fue mayor en el cáncer de ovario, en tumores con alteraciones LOF bialélicas y en pacientes con respuestas moleculares. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04497116.

La respuesta al daño del ADN (DDR) es indispensable para el mantenimiento de la integridad genómica y la supervivencia celular. La pérdida de componentes específicos de la maquinaria DDR da como resultado distintas formas de inestabilidad genómica1. La ataxia telangiectasia y la quinasa relacionada con Rad3 (ATR) desempeñan un papel integral en la DDR al desencadenar una cascada de eventos en respuesta al daño del ADN y al estrés de replicación2,3. Apuntar a los defectos de DDR a través de la letalidad sintética es un enfoque clínicamente validado para el tratamiento del cáncer4,5,6. Este enfoque se ejemplifica con los inhibidores de poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP), que han recibido aprobación regulatoria para tratar pacientes con múltiples tipos de tumores con mutaciones de pérdida de función (LOF) BRCA1 o BRCA2 (BRCA1/2) y otras alteraciones seleccionadas. en diferentes escenarios.

En estudios preclínicos y clínicos iniciales, se ha demostrado que la inhibición de ATR es sintéticamente letal con LOF de la cinasa mutada por ataxia telangiectasia (ATM)7,8. Aunque los primeros estudios clínicos que investigan la inhibición de ATR en tumores que albergan mutaciones ATM o que carecen de expresión de la proteína ATM han mostrado señales preliminares de actividad antitumoral, queda por establecer el método óptimo para identificar ATM LOF en una población más amplia. Presumimos que el diagnóstico y el tratamiento precisos de los tumores ATM LOF requieren la determinación del estado alelo (bialélico versus no bialélico) y la exclusión de alteraciones ATM LOF derivadas de la hematopoyesis clonal. Además, planteamos la hipótesis de que la inhibición de ATR da como resultado una actividad antitumoral en alteraciones de DDR más allá de ATM, como BRCA1/2 y otras. Específicamente, no se ha informado la actividad clínica de la inhibición de ATR en tumores resistentes al inhibidor de PARP (PARPi), incluidos los cánceres con mutaciones de reversión BRCA1/2. Investigamos si la inhibición de ATR podría ser beneficiosa para estos pacientes y en otras áreas críticas de necesidad clínica no satisfecha.

Se han propuesto alteraciones del cáncer que sensibilizan a múltiples inhibidores de ATR (ATRi) mediante cribado quimiogenómico directo habilitado por interferencia de ARN o habilitado por CRISPR-Cas99,10,11,12,13. Utilizamos estos conjuntos de datos de pantalla quimiogenómicos habilitados para CRISPR, junto con datos de validación preclínica internos y publicados, para identificar alteraciones de DDR sensibilizantes a ATRi como la base racional para la selección de pacientes para el tratamiento con camonsertib (RP-3500) (Métodos y Fig. 1a)10 ,13,14,15,16,17,18,19.

a, pantalla quimiogenómica habilitada para SNIPRx CRISPR-Cas9 para identificar alteraciones letales sintéticas y sensibilizantes ATRi para la selección de pacientes. b, Inscripción de pacientes por gen y tipo de tumor y descripción general de los análisis planificados previamente, que incluyeron (1) criterios de valoración clínicos; (2) PK en plasma y PD en biopsias previas al tratamiento y durante el tratamiento; (3) análisis genómicos generadores de hipótesis, como la evaluación del estado alelo (es decir, alteraciones bialélicas frente a no bialélicas) y estado somático frente a línea germinal; y (4) análisis de ctDNA longitudinal como marcador temprano de la actividad de camonsertib. c, diagrama CONSORT de poblaciones de pacientes con monoterapia TRESR. Los pacientes inscritos en M1c recibieron una dosis única el día 3 en estado posprandial y continuaron desde el día 1 (estado de ayuno) en el programa 5/2 (n = 3) o 3/4 (n = 9). 3/4, 3 días encendido, 4 días apagado; 5/2, 5 días encendido, 2 días apagado; CN, número de copia; CCR, cáncer colorrectal; HomDel, deleción homocigótica; M, módulo; TCGA, Atlas del Genoma del Cáncer; Tx, terapia.

Aquí informamos los resultados de un ensayo clínico de fase 1 (Treatment Enabled by SNIPRx (SyNthetic Lethal Interactions for Precision Therapeutics platform) (TRESR)) de camonsertib en pacientes con tumores sólidos avanzados seleccionados por biomarcadores DDR (NCT04497116). Los objetivos primarios fueron evaluar la seguridad y la tolerabilidad y proponer una dosis de fase 2 recomendada (RP2D). Los objetivos secundarios y exploratorios fueron determinar la actividad antitumoral, la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD), los biomarcadores predictivos y la dinámica del ADN tumoral circulante (ctDNA). Un requisito clave para la elegibilidad del ensayo fue la presencia de una alteración genética sensibilizadora de ATRi (LOF de ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L , RNASEH2A, RNASEH2B o SETD2, Fig. 1a). Varios de los genes de elegibilidad, como SETD2 y RNASEH2B, son distintos de los genes canónicos de reparación de recombinación homóloga (HRR) asociados con la sensibilidad a PARPi. Se diseñaron análisis traslacionales planificados previamente para (1) definir el contexto en el que los tumores sólidos son sensibles a camonsertib, incluidos el tipo de tumor y el perfil genómico; (2) probar la hipótesis de que el LOF bialélico de la alteración del gen enriquecería el beneficio clínico de camonsertib; y (3) definir si la dinámica temprana de ctDNA predice los resultados clínicos de camonsertib.

El ensayo TRESR se diseñó para evaluar el uso de alteraciones sensibilizantes de ATRi identificadas y validadas preclínicamente como base para la selección de pacientes (Fig. 1a,b). Se incorporó un conjunto de análisis clinicogenómicos integrados al diseño del ensayo clínico para identificar pacientes con tumores sólidos avanzados que albergan alteraciones moleculares identificadas prospectivamente para quienes el tratamiento con camonsertib es factible y efectivo (Fig. 1b,c y Fig. 1 complementaria).

Describimos los resultados de 120 pacientes inscritos en el módulo 1 de TRESR tratados con monoterapia con camonsertib. La inscripción en este módulo está cerrada (la inscripción en la combinación de gemcitabina en TRESR sigue en curso). Los criterios de inclusión clave fueron la edad de ≥18 años en el momento del consentimiento; puntuación de estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1; tumor sólido confirmado histológicamente resistente o refractario al tratamiento estándar y/o intolerancia a la terapia estándar; y la presencia de una alteración genética perjudicial o probablemente perjudicial en el conjunto específico de genes que se espera que sensibilicen los tumores a la inhibición de ATR. Los criterios de exclusión clave incluyeron tratamiento con quimioterapia; terapia de molécula pequeña o biológica contra el cáncer dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio; o terapia previa con un ATR o un inhibidor de la proteína quinasa dependiente de ADN (DNA-PK).

Las características iniciales de los pacientes inscritos se muestran en la Tabla 1. Los tipos de tumores más comunes fueron ovario (n = 22; 18,3 %), cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) (n = 21; 17,5 %), mama (n = 17 ; 14,2%) y pancreático (n = 13; 10,8%). Las alteraciones genéticas más frecuentes de los enrolados fueron en ATM (n = 44; 36,7%), BRCA1 (n = 25; 20,8%), BRCA2 (n = 15; 12,5%) y CDK12 (n = 9; 7,5%) ( Tabla 1 y Fig. 1b,c). Las pruebas de secuenciación central de próxima generación (NGS) realizadas por el panel de interacciones letales sintéticas para diagnósticos de precisión (SNiPDx)20 o la secuenciación del genoma completo (WGS) detectaron la alteración de la inscripción en el 96,5 % (83/86) de los casos con material suficiente.

La dosis inicial de camonsertib fue de 5 mg administrados en un programa de 5 días, 2 días de descanso (5/2) administrados una vez al día (QD) en ciclos de 21 días. Se procedió a escalar la dosis hasta alcanzar una dosis diaria total de 160 mg. Según el protocolo, en función de los datos emergentes de seguridad, farmacocinética y farmacocinética, se inició un programa alternativo de 3 días de trabajo, 4 días de descanso (3/4) con una dosis diaria de 120 mg y se aumentó a 200 mg y 160 mg QD ( 3/4) de camonsertib como el RP2D preliminar basado en datos de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacocinética a largo plazo (>6 semanas). La tasa de toxicidad limitante de la dosis (DLT) en el RP2D preliminar propuesto fue del 8 % (2/25). Todos los DLT comprendían toxicidades hematológicas (Tabla 2).

La anemia fue el evento adverso relacionado con el tratamiento (TRAE) más común de cualquier grado (67,5 % de los pacientes en todos los niveles/esquemas de dosis). La anemia clínicamente significativa que requería modificaciones de la dosis o transfusiones se manifestó típicamente después del período de DLT, luego de una disminución lenta de la hemoglobina, y fue la razón más común para mantener y modificar la dosis. En general, solo 1/120 (0,8 %) pacientes interrumpieron el tratamiento con camonsertib (después de cuatro ciclos) debido a anemia de grado 3 relacionada con el tratamiento. La anemia fue más frecuente en los pacientes tratados con el esquema 5/2 (52 % grado 3, 80 % todos los grados) que en los tratados con el esquema 3/4 (26 % grado 3, 64 % todos los grados); no se observó anemia de grado 4. Otros TRAE comunes en el esquema 3/4 (n = 95) fueron fatiga (27,4 % en general, 2,1 % de grado 3), neutropenia (26,3 % en general, 10,5 % de grado 3 y 3,2 % de grado 4), náuseas (24,2 % en general, todos de grado <3) y trombocitopenia (23,2 % en general, 6,3 % de grado 3 y 1,1 % de grado 4). Otras toxicidades no hematológicas fueron menos comunes y de bajo grado. Las frecuencias de TRAE y eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) se presentan en la Tabla 2 y la Tabla de datos ampliados 1, respectivamente. No se observó ningún efecto sobre el intervalo QT (Figura 2 complementaria).

El perfil farmacocinético de camonsertib exhibió una variabilidad intrapaciente e interpaciente baja, y una mediana de vida media de 5,8 h en todos los niveles de dosis QD (rango intercuartílico [IQR] 4,8–7,1); no se observó acumulación después de dosis repetidas. En el rango de dosis de 5 a 200 mg una vez al día, los aumentos en la concentración plasmática máxima observada (Cmax) y el área bajo la curva de tiempo de concentración (AUC) fueron lineales (datos extendidos, Fig. 1), mientras que la mediana del tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) fue de 1 a 2 h (Tabla complementaria 1). Las exposiciones plasmáticas a dosis >100 mg una vez al día alcanzaron las exposiciones eficaces predichas basadas en modelos preclínicos (eficacia asociada con concentraciones libres de camonsertib por encima de la IC80 del tumor in vivo para la inhibición de pCHK1 durante 10 a 12 h) (ref. 14). Doce pacientes se inscribieron en un submódulo de efectos alimentarios (módulo 1c (M1c)). La administración de una comida rica en grasas y calorías resultó en cambios farmacocinéticos modestos, que no se esperaba que afectaran significativamente la seguridad clínica o la tolerabilidad de camonsertib (Figura 3 complementaria).

Los biomarcadores de EP de los efectos posteriores de la inhibición de ATR (γ-H2AX y p-KAP1 Ser821) (ref. 14) se evaluaron en 33 biopsias frescas pareadas previas al tratamiento y durante el tratamiento recolectadas de pacientes tratados con dosis >100 mg. De acuerdo con el mecanismo de acción de camonsertib, y confirmando la actividad biológica a estos niveles de dosis, se observaron aumentos estadísticamente significativos tanto en γ-H2AX (P = 0,003, prueba de Wilcoxon pareada) como en p-KAP1 (P < 0,001, prueba de Wilcoxon pareada) (Datos ampliados Fig. 2).

En todos los subtipos tumorales y moleculares, 113 de 120 pacientes tuvieron ≥1 evaluación tumoral posterior al inicio y fueron evaluables para la respuesta. De estos, el 12 % (13/113) tuvo una respuesta tumoral definida por el protocolo y la tasa de beneficio clínico (CBR) fue del 42 % (47/113). De los 99 pacientes que recibieron dosis biológicamente efectivas de >100 mg d-1 de camonsertib, la tasa de respuesta tumoral fue del 13 % (13/99) y la CBR fue del 43 % (43/99). La mediana de supervivencia libre de progresión (mPFS) fue de 15 semanas (Tabla 2 de datos ampliados). Las respuestas incluyeron 10 según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 (ocho respuestas parciales confirmadas [cPR]): tres de ovario, dos de CRPC, una de melanoma, una de páncreas y una de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC); y dos respuestas parciales no confirmadas (uPR): uno de ovario y uno de mama), así como tres respuestas de marcadores tumorales según los criterios del Grupo de Trabajo 3 de Ensayos Clínicos de Cáncer de Próstata (PCWG3) o del InterGrupo de Cáncer Ginecológico (GCIG) (dos de próstata y uno de ovario, respectivamente) (Tabla 3) . Los subgrupos de biomarcadores con respuestas incluyeron ATM (n = 4), BRCA1 (n = 4), RAD51C (n = 2), BRCA2 (n = 1), CDK12 (n = 1) y SETD2 (n = 1) (Fig. 2a) , Tabla 3 y Tabla Suplementaria 2). Los grupos de biomarcadores adicionales con beneficio clínico, pero sin respuesta, incluyeron ATM (n = 10), BRCA1 (n = 7), BRCA2 (n = 4), SETD2 (n = 3), CDK12 (n = 1), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1), RAD51C (n = 1) y RNASEH2 (n = 1). En el momento del corte de los datos, 19 pacientes seguían recibiendo tratamiento (duración total del tratamiento entre 5 meses y más de 15 meses). Además, un paciente con ATM LOF pasó a tener una respuesta parcial (PR) RECIST después del corte de datos. Ningún paciente que recibió camonsertib a dosis consideradas subterapéuticas tuvo respuesta tumoral.

a, Duración del tratamiento por genotipo. El beneficio clínico se define como una duración del tratamiento de al menos 16 semanas (sin evidencia de progresión) y/o una respuesta RECIST 1.1 o marcador tumoral. La línea punteada gris indica 16 semanas. b, Informe de caso de una paciente (n = 1) con cáncer de ovario gRAD51C LOF que tuvo desaparición completa de los LT. c, Informe de caso de un paciente (n = 1) con cáncer de páncreas gATM LOF que tuvo una respuesta tardía a camonsertib. 69F, mujer de 69 años; 77F, mujer de 77 años; g, genómico; Plt., platino.

Las pacientes con cáncer de ovario (n = 20; 82 % seroso de alto grado) tuvieron la tasa de respuesta más alta (25 %), la CBR más alta (75 %) y la SLPm más prolongada (35 semanas) en comparación con otros tipos de tumores (datos ampliados, Fig. 3 y Tabla de datos extendida 3). Estos pacientes fueron fuertemente pretratados (mediana de seis líneas previas; IQR 4-7.5); la mayoría (75%; 15/20) eran refractarios/resistentes al platino; y el 90% (18/20) tenía tratamiento PARPi previo. Se observaron respuestas en tumores de ovario con alteraciones LOF en gBRCA1 (n = 2), gRAD51C (n = 2) y SETD2 (n = 1). Todas las respondedoras con cáncer de ovario habían recibido tratamiento previo con platino y PARPi, excepto una paciente con un tumor de ovario de células de la granulosa con una alteración de LOF SETD2 (Tabla 3 y Fig. 2a). De interés, una mujer de 77 años con cáncer de ovario y una alteración LOF RAD51C de la línea germinal, que había progresado con olaparib, tuvo una disminución del 82 % en el antígeno canceroso 125 (CA-125) a las 6 semanas y una PR general RECIST 1.1 con resolución completa de la lesión diana (TL) a las 19 semanas (fig. 2b).

En los subgrupos genómicos de las pacientes tratadas en el ensayo, las respuestas fueron más frecuentes en los tumores BRCA1 LOF (17 %; 4/23: ovario (n = 2), mama (n = 1) y HNSCC (n = 1)). Entre los tumores ATM LOF (n = 34), cuatro (12 %) pacientes lograron una respuesta; 3/7 pacientes con ATM LOF CRPC tuvieron respuestas RECIST 1.1 (n = 1) o antígeno prostático específico (PSA, según los criterios PCWG3; n = 2) y duración prolongada del tratamiento (≥30 semanas en el momento del corte de datos; Fig. . 2). El tiempo de respuesta para los pacientes con tumores BRCA1/2 LOF versus tumores ATM LOF difirió sustancialmente; los pacientes con tumores BRCA1/2 lograron PR RECIST 1.1 a las 6–12 semanas de tratamiento, mientras que los pacientes con tumores ATM mostraron enfermedad estable RECIST 1.1 prolongada o lograron PR hasta las 54 semanas. Por ejemplo, una mujer de 69 años con cáncer de páncreas avanzado que albergaba una alteración del marco de lectura ATM de la línea germinal tratada con dos líneas de terapia previa (quimioterapia e inmunoterapia) tuvo una disminución del 50 % en el antígeno canceroso 19-9 (CA-19-9) en la semana 9 y una disminución gradual en los TL, lo que eventualmente resultó en un RECIST 1.1 cPR en la semana 54 (Fig. 2c). Para ilustrar aún más las respuestas tardías en pacientes con tumores ATM LOF, después del corte de datos, un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado y un tumor ATM LOF de línea germinal tuvo un PR RECIST 1.1 después de 37 semanas de tratamiento (Tabla 3) .

Para evaluar la dinámica de ctDNA como una medida de la actividad antitumoral de camonsertib, las muestras de ctDNA recolectadas al inicio (88 %; 106/120 pacientes) y longitudinalmente (83 %; 100/120 pacientes) se sometieron a secuenciación dirigida utilizando un 105-disponible comercialmente. prueba de biopsia líquida de genes. En la población evaluable para la eficacia, el 64 % (63/99) tenía suficientes niveles de ctDNA para el análisis, tanto al inicio como durante el tratamiento (Métodos). Las respuestas moleculares (MR), definidas como una disminución del 50 % en la frecuencia alélica variante media (mVAF) de las variantes somáticas, se detectaron en el 43 % (27/63) de los pacientes evaluables (Fig. 3a) y ocurrieron temprano en el tratamiento (mediana). de 3,3 semanas). Entre los tipos de tumores, el 54 % (7/13) de los pacientes con cáncer de ovario, el 31 % (4/13) de los pacientes con CPRC y el 70 % (7/10) de los pacientes con cáncer de mama (Fig. 3a y Tabla de datos ampliados 3 ) tenía MR. En los subgrupos de biomarcadores, el 39 % (9/23) de ATM, el 50 % (9/18) de BRCA1, el 60 % (6/10) de BRCA2 y el 25 % (3/12) de otros genes reclutados tenían MR, incluido uno paciente cada uno con tumores que albergan PALB2, CDK12 y RAD51C (Fig. 3a, Tabla complementaria 2 y Tabla de datos extendida 4). La tasa de MR no fue significativamente diferente entre los subgrupos de biomarcadores cuando se estratificó por origen somático (13/28; 46 %) o línea germinal (11/22; 48 %) (P > 0,99).

a, Mejor respuesta de ctDNA por gen de inscripción. MR se define como una disminución del 50 % desde el valor inicial en la mVAF. PFS estimada por Kaplan-Meier (b) y DOT por MR (c). log-rank P = 0,00015 para PFS y P = 0,000027 para DOT en pacientes con MR versus sin MR. CR, respuesta completa.

Entre los pacientes que lograron una respuesta clínica (marcador tumoral y/o RECIST 1.1) con alteraciones monitoreadas longitudinalmente, el 70 % (7/10) logró MR y el 90 % (9/10) tuvo disminuciones en ctDNA. Además, el 80% (12/15) de los pacientes con mejor respuesta clínica de enfermedad estable y beneficio clínico tenían una RM. Por el contrario, solo el 25 % (5/20) de los pacientes con mejor respuesta clínica de enfermedad estable y sin beneficio clínico, y el 17 % (3/18) de los pacientes con mejor respuesta clínica de enfermedad progresiva, alcanzaron la RM (fig. 3a). Los pacientes con beneficio clínico tuvieron tasas de RM significativamente más altas (76 %; 19/25) que los pacientes sin (21 %; 8/38) (P < 0,001) (Fig. 3a). Encontramos que el enriquecimiento para RM en pacientes con beneficio clínico fue significativo dentro del subgrupo ATM (beneficio clínico, 83 % (10/12); beneficio no clínico, 9 % (2/23); P < 0,001) pero no en el subgrupo BRCA1/2 (beneficio clínico, 69 % (9/13); beneficio no clínico, 40 % (6/15); P = 0,15). Además, los pacientes con MR tuvieron una SLPm significativamente mayor (MR, 20 semanas; sin MR, 7 semanas; P < 0,001) y una mediana de duración del tratamiento (mDOT) (MR, 22 semanas; sin MR, 7 semanas; P < 0,001) que aquellos sin (Fig. 3b, c). La falta de beneficio clínico en ocho pacientes con MR podría deberse a interrupciones o reducciones tempranas de la dosis (3/8) o discontinuación debido a la EP como resultado de nuevas lesiones en el contexto de una carga tumoral reducida general (2/8). Los pacientes con RM de ctDNA discordante y resultados clínicos (14/63) se enumeran en la Tabla complementaria 3.

Para evaluar la relación entre la pérdida bialélica y las respuestas clínicas y moleculares, evaluamos el estado alélico del gen de inscripción, que se determinó en el 70 % (69/99) del grupo evaluable para la eficacia; El 70% (48/69) eran bialélicos y el 30% (21/69) no bialélicos (fig. 2a). Entre las respondedoras clínicas con estado alelo conocido, el 78 % (7/9) tenían LOF bialélico, incluidas dos pacientes con cáncer de ovario con alteración del BRCA1 en la línea germinal tratadas previamente con PARPi y terapia con platino (Tabla 3). Uno de estos pacientes también presentaba una alteración de la reversión de BRCA1 (p.E143* > p.E143D). Otros respondedores clínicos cuyos tumores tenían LOF bialélico incluyeron dos pacientes con CRPC (alteraciones somáticas de ATM y CDK12) y uno con cáncer de mama con alteración de BRCA1 en la línea germinal. Dos pacientes con pérdida de genes somáticos monoalélicos también tuvieron respuestas, uno con alteración BRCA1 (HNSCC) y otro con alteración BRCA2 (melanoma). Ambos tenían una alta carga tumoral mutacional (TMB-H) con las firmas mutacionales del Catálogo de mutaciones somáticas en el cáncer (COSMIC) asociadas con el polipéptido catalítico de la enzima editora de ARNm de apolipoproteína B (APOBEC) y la luz ultravioleta (UV), respectivamente (Fig. 4 complementaria) .

La tasa de respuesta clínica en pacientes cuyos tumores tenían LOF bialélico fue del 15 % (7/48) frente al 10 % (2/21) en pacientes cuyos tumores tenían LOF no bialélico (p = 0,71). En particular, se observó una CBR más alta en el subgrupo bialélico (50 %; 24/48) frente al subgrupo no bialélico (14 %; 3/21) (p = 0,007). Dentro de los subgrupos de biomarcadores más comunes, ATM y BRCA1, los pacientes con LOF bialélica tenían una CBR numéricamente más alta (ATM, 54 % (7/13); BRCA1, 50 % (8/16)) que los pacientes sin (ATM, 11 % (1 /9); BRCA1, 25% (1/4)) (Datos ampliados Fig. 4a). De manera similar, el subgrupo bialélico tuvo mPFS y mDOT numéricamente más largos (mPFS, 18 semanas; mDOT, 15 semanas) en comparación con el subgrupo no bialélico (mPFS, 11 semanas; mDOT, 8 semanas) (P = 0,13 y P = 0,07, respectivamente) (Datos extendidos Fig. 5a,b). También observamos una tasa de RM más alta para el subgrupo bialélico (56 %; 15/27) frente al subgrupo no bialélico (22 %; 4/18) (P = 0,035) (Datos ampliados, Fig. 4a).

Dado que el LOF bialélico se correlacionó con una CBR más alta en el subgrupo de biomarcadores de ATM (Datos extendidos Fig. 4a), también evaluamos la relación entre el LOF de ATM bialélico y la expresión de proteína ATM. Entre los 30 pacientes con tumores evaluados para el análisis inmunohistoquímico (IHC) de ATM, dos tercios de las muestras (20/30) mostraron pérdida de expresión de proteína, mientras que el 33 % (10/30) tenía niveles variables de expresión de proteína ATM de células tumorales (mediana). H-score 95; IQR 46-190) (Datos ampliados Fig. 4b). Entre los 25 pacientes con resultados de ATM IHC y un estado alelo de ATM definitivo, aquellos con LOF de ATM bialélico tenían significativamente menos probabilidades de ser positivos para la proteína ATM (8 %; 1/13) que aquellos con alteraciones de ATM no bialélicos (58 %; 7/12) (P = 0.01) (Datos extendidos Fig. 4b). En particular, un paciente con CRPC avanzado cuyo tumor tenía ATM LOF bialélica y era positivo para la proteína ATM tenía una mutación sin sentido patógena en el dominio regulador de fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) de ATM (p.R3008H), que no se espera que resulte en pérdida de expresión ATM (Datos ampliados Fig. 4b). En el corte de datos, este paciente permanece en tratamiento con camonsertib durante 61 semanas con enfermedad estable RECIST 1.1 con regresión del tumor (reducción del 29 % en las mediciones tumorales RECIST 1.1 en la última exploración).

En el proceso de definición de los MR basados ​​en la secuenciación de ctDNA, secuenciamos células mononucleares de sangre periférica (PBMC) e identificamos variantes derivadas de la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) o la línea germinal. De 77 pacientes con datos de secuenciación de ctDNA y PBMC, 29 tenían al menos una variante (mediana de una variante; IQR 1-2 variantes) detectada en ctDNA que se determinó que se derivaba de CHIP, más comúnmente en TP53 y ATM (Figura 5 complementaria) . Curiosamente, para tres pacientes inscritos en función de alteraciones ATM (dos identificados por análisis de ctDNA, uno por tumor NGS), determinamos que sus alteraciones de inscripción se derivaron de CHIP en lugar de su tumor (Tabla complementaria 4). En particular, ninguno de estos pacientes experimentó un beneficio clínico (Tabla complementaria 4). Finalmente, notamos que las alteraciones en la ATM derivadas de CHIP fueron más comunes entre los pacientes con alteraciones de la ATM de la línea germinal (57 %; 8/14) que entre los pacientes con cualquier otra alteración de inscripción (10 %; 6/63) (P = 0,002) ( Figura complementaria 5). Estos hallazgos subrayan la complejidad y los desafíos del diagnóstico molecular preciso de ATM LOF. Proponemos recomendaciones para diagnosticar alteraciones de ATM en la Fig. 6 complementaria.

En los cánceres con alteraciones LOF bialélicas que afectan a los genes relacionados con DDR y HRR, la resistencia a las terapias citotóxicas y a los agentes dirigidos a la reparación del ADN puede estar mediada por alteraciones de reversión somática o deleciones intragénicas que restablecen el marco de lectura abierto del gen inicialmente afectado por la Mutación LOF21. Se detectaron retrospectivamente mutaciones de reversión en 10 pacientes con alteraciones primarias de inscripción en el ensayo en BRCA1 (n = 4), BRCA2 (n = 3), NBN (n = 1), PALB2 (n = 1) y RAD51C (n = 1), todos de los cuales recibieron PARPi previo (n = 5), terapia con platino (n = 2) o ambos (n = 3). Las alteraciones de reversión se detectaron mediante NGS tisular (n = 6), ctDNA (n = 2) o ambos (n = 2) (Tabla complementaria 5). Los 10 pacientes fueron tratados con camonsertib a ≥120 mg una vez al día (programa 3/4); cinco lograron un beneficio clínico y uno con cáncer de ovario que albergaba una reversión de BRCA1 tenía un RECIST 1.1 cPR (datos extendidos, figura 6a). En una paciente con cáncer de mama somático BRCA1 triple negativo tratada con dos regímenes previos de olaparib (monoterapia y en combinación con el inhibidor de WEE1 adavosertib), se detectó una alteración de BRCA1 y múltiples reversiones policlonales en BRCA1 al inicio del estudio, lo que concuerda con la existencia de clones independientes que generan resistencia a la terapia previa dirigida por DDR22. Tras el tratamiento con camonsertib, todas las variantes, incluidas las reversiones, disminuyeron en la sangre y luego se recuperaron antes de la progresión de las lesiones no diana (NTL) a las 29 semanas (Datos ampliados, Fig. 6b). En otra paciente con cáncer de mama con alteración del BRCA1 en la línea germinal y mutaciones de reversión múltiple, se observaron disminuciones en las frecuencias alélicas variantes (VAF) de las reversiones individuales de BRCA1. A pesar de una disminución del 26 % en los TL en la primera exploración, este paciente interrumpió el tratamiento debido a la progresión clínica después de una suspensión de la dosis de 3 semanas debido a un evento adverso no relacionado (Figura 7 complementaria).

Aquí presentamos los resultados del estudio de fase 1 TRESR, que representa, según nuestro conocimiento, la cohorte de tumores seleccionados prospectivamente analizados más exhaustivamente tratados con monoterapia con ATRi hasta la fecha. El perfil de seguridad y tolerabilidad de camonsertib fue consistente con un ATRi altamente selectivo y potente, y se demostró actividad antitumoral preliminar en tumores muy tratados previamente en una variedad de tipos histológicos y alteraciones genéticas de inscripción.

Desde el descubrimiento de la letalidad sintética y la aprobación de PARPis en múltiples contextos de tumores asociados con la deficiencia de recombinación homóloga (HRD) deficiente en BRCA1/2, se han realizado investigaciones para extender esta estrategia terapéutica a otros agentes y antecedentes genéticos dirigidos a DDR, tanto en Configuraciones sin experiencia con PARPi y resistentes a PARPi7,23. Los ensayos anteriores se han centrado en gran medida en combinaciones de ATRi con quimioterapia o PARPi. En los pocos ensayos de monoterapia con ATRi, las tasas de respuesta fueron aproximadamente del 6% al 7% en pacientes no seleccionados23,24. Un estudio de BAY1895344 en pacientes seleccionados por alteraciones de HRD informó 4/11 pacientes con respuesta7, pero esto no se confirmó en una serie más grande (5/138) (ref. 25). En TRESR, aunque las tasas de respuesta en toda la cohorte de eficacia, que comprende diferentes subtipos tumorales y moleculares, fueron modestas, las pacientes con cáncer de ovario avanzado seleccionado molecularmente tuvieron una tasa de respuesta del 25 % y una SLPm de 35 semanas, a pesar de la progresión previa en múltiples líneas de terapia (incluida la quimioterapia con platino y PARPi). Presumimos que los cánceres de ovario pueden ser vulnerables a ATRi debido a su estrés de replicación intrínsecamente alto, la pérdida de supresores de tumores y la alta frecuencia de pérdida del gen DDR bialélico26,27,28,29,30.

Dentro del subgrupo de cáncer de ovario, se observó actividad antitumoral de camonsertib en pacientes con tumores alterados por BRCA1 tratados previamente con PARPi o terapia con platino, más notablemente en un paciente tratado después de PARPi con una alteración de BRCA1 en la línea germinal, a pesar de la presencia de mutaciones de reversión. . Aunque las reversiones (por ejemplo, BRCA1, BRCA2 y PALB2) son suficientes para impulsar la resistencia a PARPi22,31,32, es posible que estas alteraciones adquiridas no restablezcan por completo la función HRR. Por lo tanto, es plausible que los cánceres resistentes a PARPi puedan ser sensibles a ATRi, abordando una necesidad médica no satisfecha. Aunque la población pequeña y heterogénea de pacientes con cánceres alterados por BRCA1 no permitió un análisis estadístico formal, la CBR en esta población fue de aproximadamente 48 %. Estos datos justifican la exploración en futuros ensayos clínicos para confirmar el papel del estado de BRCA1 como biomarcador de la sensibilidad ATRi.

El tiempo de respuesta fue más corto en pacientes con tumores alterados por BRCA1 que en pacientes con tumores alterados por ATM. La razón de las respuestas tardías en los tumores alterados por ATM no se comprende bien. Dado que algunos datos sugieren que los tumores alterados por BRCA1 muestran un alto índice proliferativo33,34,35,36,37,38,39, y que se cree que los ATRis matan células predominantemente en la fase G2/S del ciclo celular40, planteamos la hipótesis que el tiempo de respuesta más rápido para los tumores alterados por BRCA1 puede estar relacionado con su tasa de proliferación relativamente más alta.

En particular, TRESR también incluyó pacientes que albergaban genes alterados por DDR para los que no existe una terapia estándar de atención específica, como SETD2. La respuesta en una paciente con cáncer de ovario alterado por SETD2 puede reflejar el papel relevante de SETD2 en la supresión del daño del ADN y el estrés de replicación mediante la regulación de la estabilidad del nucleosoma41 y el mantenimiento de los niveles de dNTP celular durante la replicación del ADN42. Estos resultados demuestran que los agentes dirigidos a DDR pueden ser clínicamente activos en otras poblaciones de pacientes, incluidos aquellos con otros marcadores genómicos (ARID1A, CCNE1 y MYC)12,43,44 o fenotípicos (estrés de replicación)45, lo que justifica futuros estudios clínicos en estos contextos. .

Estas observaciones sugieren que se necesita una mejor comprensión de los factores que predicen las respuestas clínicas a ATRi para ayudar a guiar el diseño de futuros ensayos que desarrollen ATRis46,47. Estudios previos de nuestro grupo y otros han demostrado que la LOF bialélica (pero no monoalélica) de BRCA1/2 está asociada con características de HRD y vías DDR disfuncionales vulnerables a estrategias terapéuticas letales sintéticas48,49,50,51,52,53,54. De hecho, los pacientes cuyos tumores tenían alteraciones LOF bialélicas en el momento de la inscripción constituyeron los respondedores más caracterizados, con tasas significativamente más altas de MR y beneficio clínico, lo que concuerda con la hipótesis de que camonsertib es más activo en tumores con LOF bialélico en genes sensibilizadores de ATRi previstos.

Curiosamente, se observaron respuestas en dos pacientes con tumores monoalélicos alterados por BRCA1/2 (HNSCC y melanoma) que no forman parte del espectro canónico de cánceres asociados a BRCA1/2 (cánceres hereditarios de mama, páncreas, próstata y ovario). Ambos tumores eran TMB-H y tenían firmas mutacionales COSMIC que no indicaban deficiencias en las vías HRR o DDR observadas tradicionalmente en los tumores asociados con BRCA. Un informe reciente demostró que los pacientes con NSCLC TMB-H tratados con una combinación de ATRi berzosertib y gemcitabina tuvieron tasas de respuesta más altas en comparación con los pacientes sin TMB55 elevado. Aunque preliminares, estos datos sugieren un posible papel para ATRi en pacientes con tumores TMB-H.

Para comprender mejor el método óptimo para identificar ATM LOF, evaluamos la concordancia del estado alélico de ATM y la pérdida de proteína ATM por IHC. Aunque la detección de la pérdida de ATM bialélica por secuenciación tumoral fue un fuerte predictor de la pérdida de proteína ATM por IHC, las mutaciones patógenas que afectan a ATM que no conducen a un codón de parada prematuro y a una descomposición mediada por tonterías pueden causar resultados IHC falsos positivos, incluso en presencia de LOF bialélico de buena fe. En particular, se observó una respuesta en un paciente con CRPC que albergaba alteraciones bialélicas R3008H LOF mientras conservaba la expresión de la proteína ATM. Estos resultados subrayan la importancia de determinar el estado alelo de las alteraciones de ATM LOF para optimizar la selección de pacientes para el tratamiento con ATRi.

La prevalencia relativamente alta de mutaciones ATM CHIP presenta otro desafío para medir con precisión ATM LOF en ctDNA56. La secuenciación dirigida profunda de PBMC realizada en este estudio permitió el refinamiento del análisis de ctDNA sin información tumoral mediante el filtrado de variantes derivadas de la línea germinal o CHIP y centrándose en variantes somáticas que tenían más probabilidades de ser derivadas de tumores. Curiosamente, se encontró que tres pacientes habían sido inscritos con alteraciones ATM derivadas de PBMC. La contaminación de variantes derivadas de CHIP en NGS de tumores sólidos y líquidos está muy extendida, ya que la implementación de la secuenciación de PBMC emparejadas no se adopta universalmente en los laboratorios de genómica clínica, especialmente para el análisis de ctDNA22,53,54. Nuestros hallazgos demuestran que las variantes de CHIP que afectan a ATM, así como a otros genes supresores de tumores, pueden confundir la interpretación de la secuenciación solo de ADN plasmático (es decir, sin NGS concurrentes en ADN de PBMC coincidente). Esto destaca la importancia del filtrado CHIP cuando se inscriben pacientes en ensayos que usan ctDNA o NGS solo de tumores y cuando se interpretan MR a partir de análisis de ctDNA no informados sobre tumores.

También evaluamos si los cambios en el ctDNA pueden servir como marcador sustituto de la respuesta terapéutica, como se informó anteriormente51,52. La mayoría de los pacientes que lograron una enfermedad estable como mejor respuesta clínica según RECIST 1.1 tenían MR, lo que respalda la hipótesis de que la actividad antitumoral, medida por los cambios en el ctDNA, contribuyó a la estabilización prolongada de la enfermedad. Estos datos y la correlación observada de la RM con los resultados en este y otros ensayos51,52 respaldan firmemente la actividad antitumoral de camonsertib en estos pacientes, a pesar de la reducción observable limitada del tumor. Aunque la RM y el beneficio clínico fueron concordantes en la mayoría de los pacientes, un subgrupo de pacientes tuvo resultados discordantes. Estos casos discordantes generalmente podrían clasificarse en (1) pacientes con mVAF basales bajos (<1 %), en los que los resultados pueden confundirse por la variación estocástica de los paneles comerciales de ctDNA utilizados; (2) pacientes con cánceres agresivos y/o heterogéneos que tenían una MR inicial que poco después se recuperó junto con la progresión de la enfermedad; y (3) pacientes con una RM que sufrieron interrupciones posteriores de la dosis y/o eventos adversos no relacionados que limitaron la exposición al fármaco, lo que confundió la comparación.

Este estudio tiene varias limitaciones. Como ensayo de fase temprana, TRESR es un estudio no comparativo en una población de pacientes muy pretratados con tumores genómicamente complejos, resistentes al tratamiento y heterogéneos. Incluir pacientes con tumores que albergaban genes de mutación patogénica distintos de ATM, BRCA1 y BRCA2 fue un desafío debido a la baja prevalencia de alteraciones patogénicas que afectan a estos genes en pacientes con cáncer metastásico (<1 %). Aunque solo se inscribieron pacientes con alteraciones identificadas prospectivamente, este ensayo de fase 1 estaba abierto a pacientes con cualquier tumor sólido avanzado sin restricción en líneas de terapia previas. Por lo tanto, dentro de cada genotipo, hubo una variedad de tipos de tumores, histología, estado alelo, estado de la línea germinal, terapias anteriores y otras características que pueden explicar la heterogeneidad en las respuestas observadas dentro de cada clase de alteraciones en este ensayo. La dependencia del contexto entre diferentes alteraciones moleculares y tipos de tumores también puede afectar la sensibilidad a camonsertib. A pesar de estos desafíos, se observaron respuestas RECIST 1.1 en pacientes con genotipos raros, incluidos SETD2, CDK12 y RAD51C, y se observó un beneficio clínico en pacientes con tumores que albergaban alteraciones de CDK12, NBN, PALB2, RAD51C, RNASEH2 y SETD2. Se requieren estudios futuros para investigar camonsertib en tumores que albergan alteraciones en los genes SNIPRx LOF, en particular los genotipos más raros que no se incluyeron en este estudio (es decir, REV3L, RAD51D, RAD50, RAD17, MRE11, FZR1, CHTF8 y ATRIP).

Los resultados del ensayo TRESR destacan la utilidad de los resultados preclínicos de las pantallas quimiogenómicas CRISPR-Cas9 y los experimentos de validación a pequeña escala9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19 para informar la inscripción de pacientes y estratificación en ensayos basados ​​en principios de letalidad sintética, y las hipótesis comprobables generadas tienen implicaciones claras para el desarrollo de ATRis y otros agentes dirigidos a DDR. Se están realizando múltiples ensayos clínicos de camonsertib solo y en combinación con otras terapias, para refinar aún más los subgrupos de pacientes en los que camonsertib es más activo (NCT04855656, NCT04972110 y NCT05405309). El cuerpo colectivo de evidencia respalda el mayor desarrollo de camonsertib, particularmente en, pero no limitado a, tumores como el cáncer de ovario.

TRESR (NCT04497116) es un estudio modular, de fase 1/2a, primero en humanos, multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de escalada de dosis y expansión de dosis de camonsertib, administrado por vía oral como agente único o en combinación con talazoparib o gemcitabina en pacientes con tumores sólidos avanzados. Los resultados informados aquí se centran en el módulo 1, que incluye el aumento de dosis de la monoterapia con camonsertib, y se divide además en tres submódulos: módulo 1a (M1a), programa de dosificación 5/2; módulo 1b (M1b), programa de dosificación 3/4; y módulo 1c (M1c), evaluación del efecto de los alimentos. Para los 12 pacientes inscritos en M1c, se administró camonsertib con una comida rica en grasas y calorías el día -3 y en ayunas el día 1, para evaluar el efecto de los alimentos en la farmacocinética de camonsertib. Después de la parte del estudio con el efecto de los alimentos, los pacientes continuaron con la monoterapia con camonsertib en el programa 5/2 o 3/4 y se analizó la seguridad y la eficacia junto con los pacientes en M1a y M1b. El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las Directrices Éticas Internacionales del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas, las Directrices de Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional sobre Armonización aplicables y las leyes y reglamentos aplicables. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito para cumplir con el protocolo clínico y proporcionar muestras de sangre y tejido tumoral en serie. El protocolo fue aprobado por la junta de revisión institucional o el comité de ética de cada institución participante.

Los pacientes fueron tratados con camonsertib como agente único en dosis que oscilaban entre 5 y 160 mg una vez al día hasta 40 y 80 mg dos veces al día, administrados por vía oral en un programa de 5/2 o 3/4 semanas. También se evaluó un programa intermitente de 2 semanas con 1 semana de descanso a niveles de dosis de 160 mg y 200 mg una vez al día (3/4). Cada ciclo comprendió 21 d de tratamiento. Las decisiones de escalada de dosis del Módulo 1 basadas en pacientes en las cohortes M1a y M1b se rigieron por el diseño de intervalo óptimo bayesiano (BOIN) que comenzó con cohortes de un solo paciente en M1a. La evidencia de actividad farmacológica, definida como toxicidad relacionada con el fármaco de grado ≥2 en cualquier ciclo, los datos farmacocinéticos que demuestran los niveles de exposición previstos como eficaces según estudios no clínicos u otra evidencia de actividad relacionada con el tratamiento, sirvieron como desencadenantes para la expansión de la cohorte y apertura de M1b. La escalada de M1a y M1b se produjo en paralelo hasta que se determinó la dosis máxima tolerada (MTD) de RP2D para cada programa. Se emplearon cohortes de relleno para (1) ayudar en la evaluación de la posible actividad antitumoral en un subconjunto de pacientes con una anomalía genética específica o un tipo de tumor; (2) permitir una evaluación PK/PD adicional; y (3) evaluar más a fondo las toxicidades relacionadas con los medicamentos. La revisión de la seguridad del paciente y las decisiones de dosis fueron realizadas por un Comité de Revisión de Seguridad, compuesto por los investigadores del estudio y representantes de los patrocinadores.

Para seleccionar los genes incluidos en nuestro panel de inscripción, extrajimos conjuntos de datos de pantalla CRISPR-Cas9 internos y externos9,10,13. En primer lugar, seleccionamos aciertos genéticos que se superponían entre el conjunto de consenso publicado de alteraciones sensibilizantes de ATRi9 y nuestra pantalla interna de camonsertib13. De estos 35 genes13, seleccionamos aquellos que (1) mostraban alteraciones LOF en conjuntos de datos genómicos tumorales (por ejemplo, The Cancer Genome Atlas y Project GENIE); (2) podría identificarse mediante paneles NGS específicos (internos o comerciales); y (3) condujo a la sensibilidad ATRi cuando se inactivó con CRISPR-Cas9 o RNAi en experimentos internos o publicados9,10,12,13,14. Esto resultó en una lista de ocho genes (ATM, ATRIP, BRCA2, RAD17, RAD51B, RNASEH2A/B y SETD2). Luego complementamos esta lista con genes adicionales basados ​​en los mismos criterios pero que eran (1) exclusivos de los conjuntos de datos de Hustedt et al.9 o Zimmermann et al.13 o (2) presentes en vías funcionales bien descritas que acompañan a los genes en la lista inicial (BRCA1, PALB2, RAD51C/D, CDK12, FZR1, CHTF8, REV3L y MRE11-NBN-RAD50).

Se utilizó una fecha de corte de datos del 22 de marzo de 2022 para los análisis de seguridad y eficacia. Los pacientes del módulo 1 (n = 120 inscritos a partir del 1 de noviembre de 2021) ingresaron al ensayo en 12 sitios en América del Norte (Estados Unidos y Canadá) y Europa (Reino Unido y Dinamarca).

Los criterios de inclusión completos incluyeron: firma del formulario de consentimiento informado por escrito por parte del paciente o tutor legal; adulto mayor de 18 años en el momento del consentimiento; puntuación de estado funcional ECOG de 0 o 1; tumor sólido resistente o refractario al tratamiento estándar confirmado histológicamente y/o pacientes intolerantes a la terapia estándar; enfermedad medible según RECIST 1.1 (aceptación realizada con la aprobación del patrocinador para la inscripción de pacientes sin enfermedad medible si se puede controlar mediante marcadores tumorales); provisión de muestra de tejido tumoral de archivo o biopsia fresca; capacidad para cumplir con el protocolo y los procedimientos de estudio; capacidad para tragar y retener medicamentos orales; función orgánica y hematológica aceptable en el momento de la selección; prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil en el momento de la selección y antes de la primera dosis; voluntad de usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el período de estudio y 6 meses después de la última dosis; resolución de toxicidades de terapia o cirugía previa; finalización de cualquier radioterapia 7 días antes de la primera dosis; esperanza de vida ≥12 semanas después del inicio del tratamiento; (solo M1c) capacidad para consumir una comida rica en grasas y ayunar durante 12 h.

Todos los pacientes elegibles tenían alteraciones genéticas perjudiciales o probablemente perjudiciales para al menos uno de los siguientes genes: ATM, ATRIP, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHTF8, FZR1, MRE11, NBN, PALB2, RAD17, RAD50, RAD51B/C/D, REV3L , RNASEH2A, RNASEH2B, SETD2 u otros genes acordados entre el patrocinador y el investigador (por ejemplo, CHEK2). Tras el consentimiento previo a la selección, los resultados NGS disponibles (línea germinal, tumor o ctDNA) de Clinical Laboratory Improvement Enmiendas/Colegio de Patología, Organización Internacional para la Estandarización o laboratorios certificados equivalentes fueron confirmados centralmente y anotados por el grupo de Apoyo a la Decisión de Oncología de Precisión57 en la Universidad de Centro Oncológico MD Anderson de Texas. Los tumores con pérdida de proteína RNASEH2B se examinaron e identificaron con un ensayo de ensayo clínico RNASEH2B IHC (RbMab) (NeoGenomics). La pérdida de RNASEH2B se definió como 0-10% de células tumorales positivas.

Los pacientes no eran elegibles para participar si cumplían con alguno de los siguientes criterios de exclusión: tratamiento con quimioterapia, terapia de molécula pequeña o biológica contra el cáncer dentro de los 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio; terapia previa con un inhibidor de ATR o DNA-PK; historial o condición actual, terapia o anomalía de laboratorio que podría comprometer la seguridad del paciente, confundir los resultados del estudio o interferir con la participación en el estudio; hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de camonsertib; metástasis cerebrales sintomáticas no controladas; hipertensión no controlada; infección bacteriana, fúngica o viral activa e incontrolada; insuficiencia hepática moderada o grave; antecedentes clínicamente significativos de electrocardiograma anormal, antecedentes o riesgo de arritmias ventriculares, fórmula de Fridericia para el intervalo QT corregido (QTcF) >470 ms o tratamiento con medicamentos que prolongan el intervalo QT; antecedentes de síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide aguda; incapacidad para cumplir con el protocolo y los procedimientos de seguimiento; tratamiento con inhibidores o inductores potentes de CYP3A, inhibidores de P-gp o inhibidores de BCRP dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis; y embarazo o lactancia.

La tolerabilidad y seguridad de camonsertib se evaluó mediante la evaluación de AE, TEAE, eventos adversos graves (SAE), DLT, medicamentos y procedimientos concomitantes, exámenes físicos, mediciones de signos vitales, evaluaciones de laboratorio de seguridad clínica (hematología, química y análisis de orina), estado funcional ECOG puntuaciones y electrocardiogramas.

El criterio de valoración exploratorio de la eficacia fue la evaluación de la actividad antitumoral mediante la tasa de respuesta global, la duración del tratamiento (DOT), la CBR, la SLP y la supervivencia global. La tasa de respuesta general se definió como la proporción de pacientes con la mejor respuesta de respuesta completa o PR según RECIST 1.1, respuesta CA-125 confirmada según los criterios GCIG o respuesta PSA según PCWG3. La CBR se definió como la proporción de pacientes con una respuesta según RECIST 1.1 o CA-125 confirmado según los criterios GCIG o respuesta de PSA según PCWG3 o una duración del tratamiento de al menos 16 semanas sin evidencia previa de progresión (modificación de la definición del protocolo original) . Las respuestas tumorales se evaluaron de acuerdo con RECIST 1.1 cada 6 semanas durante las primeras tres evaluaciones y posteriormente cada 9 semanas. Los biomarcadores tumorales séricos se evaluaron una vez por ciclo o según el estándar de atención. Para un respondedor de marcadores tumorales, tampoco debe haber evidencia de progresión radiológica o clínica antes o dentro de las 4 semanas de la respuesta inicial. mPFS se calculó utilizando el método de Kaplan-Meier, donde la progresión de la enfermedad por RECIST o la muerte se trató como un evento. Aquellos pacientes sin eventos fueron censurados en su última fecha de evaluación del tumor antes de la fecha de corte. De manera similar, para calcular mDOT, los pacientes que interrumpieron el tratamiento se trataron como eventos, y aquellos sin eventos se censuraron en la fecha de corte de los datos.

Los niveles plasmáticos del día 1 del ciclo 1 de camonsertib se cuantificaron mediante un método validado de espectrometría de masas en tándem de cromatografía líquida (LC-MS/MS). Los parámetros farmacocinéticos para RP-3500 se calcularon mediante un análisis no compartimental con Phoenix versión 8.3.3.33 (Certara): AUC desde el tiempo 0 hasta la última concentración cuantificable (AUC0–última); AUC desde el tiempo 0 hasta el infinito (AUC0–inf); AUC de 0 h a 12 h después de la dosis (AUC0–12); concentración plasmática máxima observada (Cmax); Tmáx; y se calculó la vida media de eliminación terminal (t½). Todos los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando tiempos de muestreo reales. Los perfiles de tiempo de concentración plasmática media a niveles de dosis y regímenes determinados se trazaron en gráficos semilogarítmicos utilizando tiempos nominales.

El número total máximo planificado de pacientes expuestos en el módulo 1 fue de 140. El número real de pacientes se determinó por el número de aumentos de dosis y los pacientes inscritos en cualquiera de las cohortes de relleno (hasta ocho cada una). Este número se consideró suficiente para permitir una mejor comprensión de la toxicidad relacionada con el fármaco, a niveles de dosis en los que se observó el efecto del tratamiento inicial. Las decisiones de escalada de dosis se rigieron por el diseño BOIN58 y se confirmaron en las reuniones del Comité de revisión de seguridad al final del período de observación DLT.

Todos los puntos finales de seguridad y eficacia se resumieron con estadísticas descriptivas. Los datos de seguridad se resumieron utilizando la población de seguridad, que consistió en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de RP-3500. La tasa de DLT se basó en la población evaluable por DLT, que incluía a aquellos pacientes en cohortes de aumento de dosis (solo M1a y M1b) que recibieron ≥80 % de las dosis planificadas de camonsertib, que completaron todas las evaluaciones de seguridad requeridas y fueron observados hasta el final del ciclo 1 o pacientes que experimentaron un DLT. Debido a la diferente cantidad de niveles de dosis esperados y la naturaleza exploratoria del estudio de fase 1, los parámetros de actividad antitumoral se basaron principalmente en pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de RP-3500 y tuvieron ≥ 1 evaluación tumoral posterior al inicio según RECIST 1.1 y/o criterios GCIG CA-125 o PCWG3 PSA, con un nivel de dosis inicial de >100 mg d−1 (nivel de dosis previsto para lograr una exposición eficaz), según se define en el plan de análisis estadístico. Los subgrupos adicionales basados ​​en tipos de tumores o genotipos de interés se basaron en este conjunto de análisis de eficacia. No hay evidencia que sugiera que la eficacia de RP-3500 se verá afectada por el sexo, la raza o el género. Por lo tanto, los pacientes se inscribieron en el estudio y se evaluaron los criterios de valoración independientemente del sexo, el género y la raza. En este estudio no se realizaron pruebas estadísticas formales. Sin embargo, los valores de P nominales (bilaterales) se proporcionaron con el propósito de generar hipótesis de criterios de valoración exploratorios seleccionados, sin ajustar por multiplicidad. Se usó una prueba de rango logarítmico en las comparaciones entre grupos para los puntos finales de tiempo hasta el evento (PFS y DOT), y se usó la prueba exacta de Fisher en las comparaciones entre grupos para los puntos finales binarios (CBR, MR, etc.).

El ADN (mínimo de 30 ng) se extrajo de 10 portaobjetos embebidos en parafina y fijados en formalina de 5 µm o de PBMC sedimentadas (mínimo 120 ng). Las muestras de ADN se analizaron en un panel de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) multiplex anclado personalizado (AMP) que comprende 26 genes denominados SNiPDx (Repare Therapeutics)20. Las bibliotecas se cuantificaron usando PCR cuantitativa (Kapa Biosystems) según el protocolo del fabricante. La secuenciación de amplicones se realizó en la plataforma NovaSeq (Illumina) de acuerdo con el protocolo estándar del fabricante. Los datos de secuencias de extremos emparejados se procesaron utilizando métodos desarrollados para AMP para alinear las lecturas con corrección de errores31. Las bibliotecas AMP se procesaron utilizando VariantPlex Pipeline de Archer Analysis Platform versión 6.2.8.

Las variantes se llamaron usando LoFreq (versión 2.1.1), FreeBayes (versión 0.9.9) y métodos propietarios. Los parámetros de canalización de VariantPlex se ajustaron para acomodar la gran huella de SNiPDx y minimizar el ruido de fondo dentro de las llamadas de variantes. Se informaron llamadas de variantes <300 pares de bases de los cebadores específicos de genes más cercanos dentro de regiones de interés en lecturas con una calidad de base mínima de 22 y con una fracción de alelo mínima de 0,02. Se accedió a los genes, las transcripciones y las consecuencias de las variantes a través de Alamut Batch (Interactive BioSoftware) utilizando la versión de la base de datos 1.5-2020.11.25. Se generó un archivo de formato de llamada de variante para cada muestra utilizando VCFtools versión 0.1.11.

Los números de copias mayores y menores de todo el genoma fueron inferidos por FACETS32. Se agregó un panel adaptativo del esquema de selección normal (PoN) al flujo de trabajo estándar de FACETS para hacer coincidir los parámetros de calidad con una muestra de tumor fijada en formalina e incluida en parafina analizada. Las alteraciones del número de copias y los desequilibrios alélicos en los 26 genes diana de SNiPDx y otras regiones genómicas se calcularon sobre la base de log2R (es decir, la relación log2 de la cobertura de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) en una muestra tumoral a la cobertura en una muestra normal emparejada). muestra o PoN) y log2 odds ratio (log2OR, calculado a partir del número de lecturas que informan el alelo alternativo: número de lecturas que informan el alelo de referencia), ajustado por la pureza del tumor y la ploidía32. La fracción de alelo menor (alelo b) para cada SNP se definió como la proporción de lecturas que informan el alelo alternativo: el número total de lecturas en esa posición. Se determinó la pérdida de heterocigosidad (LOH) si el número de copias del alelo menor era cero. Las muestras se revisaron manualmente en busca de parámetros técnicos de secuenciación y contenido tumoral, y el estado de LOH por gen se seleccionó para posibles errores de segmentación utilizando gráficos generados a partir de soluciones FACETS.

El estado alélico de los genes de inscripción se determinó mediante SNiPDx, WGS o NGS local (donde estuviera disponible). Se consideró que los genes de inscripción tenían LOF bialélico si se cumplía uno de los siguientes criterios: (1) deleción homocigótica; (2) mutación heterocigota compuesta; (3) mutación y LOH; o (4) mutación y pérdida no superpuesta. Se consideró que los genes de inscripción tenían pérdida monoalélica si se cumplían los siguientes criterios: (1) mutación sin LOH o (2) pérdida heterocigótica, se consideró que no tenían pérdida si no se detectaba ninguna mutación o pérdida del número de copias. Se determinó CHIP en los casos en los que se detectó la alteración de inscripción en PBMC pero se determinó que no era de línea germinal. Las alteraciones subclonales fueron aquellas en las que la alteración de la inscripción fue detectable con un VAF inferior al esperado, al ajustar la pureza del tumor, la ploidía y el número de copias locales, o presente solo en algunas biopsias de tumores. Si los resultados centrales no estaban disponibles y las pruebas locales podían detectar cualquiera de los eventos anteriores que conducían a la pérdida bialélica, se consideraba que el gen tenía pérdida bialélica. Las llamadas de estado alélicas fueron revisadas por un patólogo molecular externo certificado por la junta.

La determinación de CHIP se realizó en el conjunto de pacientes con resultados de PBMC de ctDNA y SNiPDx. Los genes CHIP más destacados (DNMT3A, ASXL1 y TET2) no se incluyeron ni en el panel de ctDNA ni en el de PBMC, por lo que no se consideran en este análisis. Después de excluir las alteraciones de la línea germinal, CHIP se definió como alteraciones en las que la proporción de VAF entre PBMC y ctDNA era ≥25 % con soporte de lectura suficiente en PBMC (≥5 lecturas). Se usó evidencia adicional de NGS tumoral para el filtrado de CHIP del gen de inscripción (es decir, si el VAF en el tejido era sustancialmente más bajo que el de PBMC). Todas las variantes de CHIP se revisaron manualmente.

Las firmas mutacionales se descompusieron utilizando DeconstructSig59, que se basa en un modelo de regresión lineal múltiple para calcular una combinación optimizada de exposiciones utilizando un conjunto predefinido de firmas, y SigProfiler, que se basa en la factorización de matriz no negativa, extrae firmas ex novo y fue desarrollado más recientemente en una cohorte más grande de pacientes con cáncer. Se empleó la función SigProfilerSingleSample para obtener la descomposición de firmas mutacionales por paciente60. Las exposiciones de las firmas mutacionales obtenidas con cada método para cada muestra se compararon y se consideraron sólidas si se observaba una concordancia entre los métodos.

Se recogieron muestras de plasma de los pacientes al inicio de cada ciclo de tratamiento. El análisis de ctDNA se realizó utilizando Tempus xF (Tempus). Las variantes de línea germinal y CHIP se filtraron por comparación con la secuenciación dirigida de PBMC coincidentes. Los artefactos y las variantes de línea germinal sospechosas adicionales se eliminaron mediante curación manual. Para que se consideraran controlables, las variantes individuales debían tener una VAF de >0,5 % en cualquier momento, y los pacientes debían tener al menos una variante con una VAF de >1 % en cualquier momento. Se calculó la mVAF para cada punto de tiempo de cada paciente y, a continuación, se calculó la relación de mVAF (mVAFR) de cada punto de tiempo durante el tratamiento con respecto al valor inicial. Para los pacientes con múltiples momentos de tratamiento, se seleccionó el mejor mVAFR. Los pacientes con una reducción de ≥50 % en mVAFR desde el inicio durante al menos un punto de tiempo se consideraron respondedores moleculares.

Se recogieron biopsias tumorales de los pacientes al inicio y en el día 10 del ciclo 2 entre 8 hy 24 h después de la dosificación. Los marcadores de PD distal, pKAP1 y gH2AX, luego se evaluaron mediante IHC tumoral centralmente en HistoWiz, Inc. Aunque la fosforilación de CHK1 (p-CHK1) es un biomarcador más directo y proximal de la inhibición de ATR, los estudios preclínicos han demostrado que p-CHK1 disminuye rápidamente después de la dosificación61, lo que sugiere que las biopsias del tumor deberían realizarse dentro de las 2 h. Por lo tanto, p-CHK1 no se evaluó debido a su factibilidad limitada. Los portaobjetos sin teñir seccionados a 4 μm se etiquetaron para gH2AX Ser139 (clon 20E3, 9718, Cell Signaling Technology, dilución 1:1000) y pKAP1 S824 (clon BL-246-7B5, ab243870, Abcam, dilución 1:600) en un BOND RX autostainer (Leica Biosystems) con tratamiento enzimático (1:1.000) y BOND Polymer Refine Detection (Leica Biosystems) según protocolo del fabricante. Después de la tinción, las secciones se deshidrataron y se cubrieron con un cubreobjetos utilizando un TissueTek Prisma and Coverslipper (Sakura Fintech). La IHC ATM retrospectiva fue realizada por un laboratorio central aprobado por el patrocinador (anti-ATM clon Y170, ab32420, Abcam, dilución 1:250). Todas las diapositivas fueron interpretadas por un patólogo certificado por la junta. La pérdida de ATM se definió como ≤5% de células tumorales positivas.

Los datos clínicos se recopilaron en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas; el Instituto de Investigación Sarah Cannon del Reino Unido; el Instituto del Cáncer Dana-Farber; el Instituto de Investigación Sarah Cannon/Oncología de Tennessee; el Hospital Universitario de Copenhague; el Centro de Cáncer Princess Margaret; Universidad de Duke; Hospital de Rhode Island; el Centro Norte para el Cuidado del Cáncer; Centro de Cáncer del Hospital General de Massachusetts; Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering; y la Fundación Christie.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen de informes de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Para estudios elegibles, los investigadores calificados pueden solicitar acceso a datos clínicos individuales a nivel de paciente a través de una plataforma de solicitud de datos. En el momento de escribir este artículo, esta plataforma de solicitud es Vivli (https://vivli.org/ourmember/roche/). Los conjuntos de datos se pueden solicitar 18 meses después de que se haya completado un informe de estudio clínico y, según corresponda, una vez que se haya completado la revisión regulatoria de la indicación o el fármaco. Se puede solicitar el acceso a los datos del paciente de este ensayo y será evaluado por un panel de revisión independiente, que decide si se proporcionarán los datos, teniendo en cuenta el riesgo de reidentificación del paciente. Una vez aprobado, los datos están disponibles hasta por 24 meses. Los registros anónimos de pacientes individuales en más de una fuente de datos externa a Roche no pueden y no deben vincularse debido a un posible aumento del riesgo de reidentificación del paciente. Para obtener detalles actualizados sobre la Política global de Roche sobre el intercambio de información clínica y cómo solicitar acceso a documentos de estudios clínicos relacionados, consulte https://go.roche.com/data_sharing.

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Descargar referencias

Este estudio fue financiado por Repare Therapeutics, Inc. Los autores desean agradecer a los pacientes, sus familias y todos los investigadores involucrados en el estudio TRESR. También agradecemos al Grupo de soporte de decisiones de oncología de precisión del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas por brindar apoyo en las decisiones genómicas a través de la anotación prospectiva de todas las alteraciones genómicas en las pruebas de NGS en el momento de la inscripción en el estudio. También agradecemos a los sitios participantes del estudio TRESR por su trabajo y sus contribuciones: B. Hoadley, C. Brown y S. Montez—The University of Texas MD Anderson Cancer Center; M. Liebers y A. Greenberg—Instituto del Cáncer Dana Farber; I. Schafer—Instituto de Investigación Sarah Cannon/Oncología de Tennessee; A. Kazarian—Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering; P. Lee—Instituto del Cáncer de Duke; J. Hubbard—Hospital General de Massachusetts; B. Travers y V. Nelson—Hospital de Rhode Island/Lifespan; R. Wildman y A. Adile—Centro de Cáncer Princess Margaret; T. Wood y P. Huddar—Christie NHS Foundation Trust; H. (Blair) Porteous: Fideicomiso de la Fundación del NHS del Hospital Newcastle; S. Mahmud y P. Rigby—Instituto de Investigación Sarah Cannon del Reino Unido; y C. Sonander Westphal y E.-S. Sønderskov Darre—Righospitalet, Dinamarca. Agradecemos a NeoGenomics Laboratories, Tempus, Invitae Corporation y BioAgilytix por la recopilación de datos de biomarcadores. Agradecemos al equipo de estudio clínico de Repare: A. Rode, S. Guerrera, L. Gjylameti, P. Nejad, S. May, S. Patel, B. Bazdar-Vinovrski, A. DeMaggio y ProPharma Group. Agradecemos a M. Zimmermann y D. Durocher por sus contribuciones durante la revisión del manuscrito y a S. Harris por su apoyo en la elaboración de perfiles genómicos. La revisión crítica y el apoyo editorial estuvieron a cargo de AA Terbush y B. Fitzgerald de Onyx (Londres, Reino Unido), con el apoyo de Repare Therapeutics, Inc. Esta investigación fue financiada por Repare Therapeutics, Inc. Todos los autores aceptan la responsabilidad final por el contenido del manuscrito. y por la decisión de enviar el manuscrito para su publicación.

Ex empleado de Repare Therapeutics: Peter Manley.

Departamento de Terapéutica del Cáncer en Investigación, Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas, Houston, TX, EE. UU.

Timothy A. Yap y Funda Meric-Bernstam

Instituto de Investigación Sarah Cannon Reino Unido, Londres, Reino Unido

elisa fontana

Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA, EE. UU.

Elizabeth K Lee

Instituto de Investigación Sarah Cannon/Tennessee Oncology, Nashville, TN, EE. UU.

David R. Spigel

Departamento de Oncología, Rigshospitalet, Copenhague, Dinamarca

Martin Hojgaard

Centro Oncológico Princess Margaret, Toronto, ON, Canadá

Estefanía Lheureux

Departamento de Oncología Médica, Universidad de Duke, Durham, NC, EE. UU.

Niharika B. Mettu

Legorreta Cancer Center en la Universidad de Brown y Lifespan Cancer Institute, División de Hematología/Oncología, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina Warren Alpert, Universidad de Brown, Providence, Rhode Island, EE. UU.

Benedito A. Carneiro

División de Ciencias del Cáncer, Universidad de Manchester y Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Reino Unido

Luisa Carter

Newcastle University and Newcastle Hospitals NHS Foundation Trust, Northern Center for Cancer Care, Newcastle-upon-Tyne, Reino Unido

ruth plummer

Centro Oncológico del Hospital General de Massachusetts, Boston, MA, EE. UU.

Gregorio M. Cote

Repare Therapeutics, Cambridge, MA, EE. UU.

Joseph O'Connell, Joseph D. Schonhoft, Marisa Wainszelbaum, Adrian J. Fretland, Peter Manley, Yi Xu, Danielle Ulanet, Victoria Rimkunas, Mike Zinda, Maria Koehler e Ian M. Silverman

Departamento de Patología, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, NY, EE. UU.

Jorge S. Reis Filho

Departamento de Oncología Médica, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York, NY, EE. UU.

Ezra Rosen

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TAY, EF, EKL, DRS, MH, SL, NBM, BAC, LC, RP, FMB y ER contribuyeron a la adquisición de datos. JO contribuyó a la revisión y análisis de datos de seguridad. TAY, GMC, JSRF, ER, JDS, MW, AF, PM, YX, IMS, DU, VR y MK contribuyeron al diseño del estudio, la interpretación o el análisis de datos. VR, MK, MZ y TAY contribuyeron a la conceptualización y el diseño del estudio. Todos los autores contribuyeron al desarrollo del manuscrito y revisaron la versión final.

Correspondencia a Timothy A. Yap.

TAY es empleado del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas y director médico del Instituto de Ciencias Aplicadas del Cáncer, que tiene un interés comercial en DDR y otros inhibidores; ha recibido fondos pagados a su institución de Acrivon, Artios, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BioNTech, Blueprint, Bristol Myers Squibb, Clovis, Constellation, Cyteir, Eli Lilly, EMD Serono, Forbius, F-Star, GlaxoSmithKline, Genentech, Haihe, ImmuneSensor, Ionis, Ipsen, Jounce, Karyopharm, KSQ, Kyowa, Merck, Mirati, Novartis, Pfizer, Ribon Therapeutics, Regeneron, Repare, Rubius, Sanofi, Scholar Rock, Seattle Genetics, Tesaro, Vivace y Zenith; ha recibido financiación de consultoría de AbbVie, AstraZeneca, Acrivon, Adagene, Almac, Aduro, Amphista, Artios, Athena, Atrin, Avoro, Axiom, Baptist Health Systems, Bayer, BeiGene, Boxer, Bristol Myers Squibb, C4 Therapeutics, Calithera, Cancer Research Reino Unido, Clovis, Cybrexa, Diffusion, EMD Serono, F-Star, Genmab, Glenmark, GLG, Globe Life Sciences, GlaxoSmithKline, Guidepoint, Idience, Ignyta, I-Mab, ImmuneSensor, Institut Gustave Roussy, Intellisphere, Jansen, Kyn, MEI Pharma, Mereo, Merck, Natera, Nexys, Novocure, OHSU, OncoSec, Ono Pharma, Pegascy, PER, Pfizer, Piper-Sandler, Prolynx, Repare, resTORbio, Roche, Schrodinger, Theragnostics, Varian, Versant, Vibliome, Xinthera, Zai laboratorios y ZielBio; y es accionista de Seagen. EF ha recibido financiación personal para la asistencia a conferencias de Repare Therapeutics, CARIS Life Science, Seagen y Sapience Pharma y ha recibido financiación para investigación pagada a su institución por Repare Therapeutics, Bicycle Therapeutics, Artios Pharma, Seagen, Amgen, Nurix Therapeutics, BioNTech, Relay Therapeutics , Tahio Pharmaceutical, Pfizer, Roche, Daiichi Sankyo, Gilead Sciences, Basilea Pharmaceutica, Jiangsu Hengrui Medicine, Mereo Biopharma, HUTCHMED, Merus, Crescendo Biologics, GlaxoSmithKline, BeiGene, Turning Point Therapeutics y Sapience Pharma. EKL ha recibido financiación para investigación de Merck y financiación para consultoría de Aadi Biosciences. DRS ha recibido fondos de investigación pagados a su institución por Aeglea Biotherapeutics, Agios, Amgen, AnHeart Therapeutics, Apollomics, Arcus, Arrys Therapeutics, Ascendis Pharma, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BeiGene, BIND Therapeutics, BioNTech, Blueprint Medicine, Boehringer lngelheim, Bristol Myers Squibb, Calithera, Celgene, Celldex, Clovis, Cyteir Therapeutics, Daiichi Sankyo, Denovo Biopharma, Eisai, Elevation Oncology, Endeavour, Erasca, Faeth Therapeutics, Fujifilm Pharmaceuticals, G1 Therapeutics, Roche/Genentech, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, GRAIL, Hutchison MediPharma, ImClone Systems, Incyte, Ipsen, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Kronos Bio, Eli Lilly, Loxo Oncology, Lyell Immunopharma, MacroGenics, MedImmune, Merck, Molecular Template, Nektar, Neon Therapeutics, Novartis, Novocure, Pure Tech Health, Razor Genomics , Repare Therapeutics, Rgenix, Seagen, Shenzhen Chipscreen Biosciences, Sythekine, Taiho, Tango Therapeutics, Tarveda, Tesaro, Tizona Therapeutics, Transgene, The University of Texas Southwestern, Verastem y Zai Laboratory y ha desempeñado un papel de consultor y/o asesor remunerado para su institución por AstraZeneca, BeiGene, Bristol Myers Squibb, Curio Science, EMO Serano, Evidera, GlaxoSmithKline, Ipsen Biopharmaceuticals, Janssen, Jazz Pharmaceuticals, Eli Lilly, Molecular Templates, Monte Rosa Therapeutics, Novartis, Novocure, Pfizer, Pyxis Oncology, Regeneron Pharmaceuticals , Roche/Genentech y Sanofi. MH ha recibido fondos de investigación pagados a su institución por Repare Therapeutics y Roche. SL ha recibido subvenciones o contratos pagados a su institución de Merck, AstraZeneca, Regeneron, Roche, Repare Therapeutics, GlaxoSmithKline y Seagen; honorarios de consultoría de Novocure, Merck, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Eisai y Shattuck Labs; pago u honorarios por conferencias, presentaciones, oficinas de oradores, redacción de manuscritos o eventos educativos de AstraZeneca, GlaxoSmithKline y Eisai/Merck; y participación en una junta de monitoreo de seguridad de datos o junta asesora de AstraZeneca. NBM ha recibido fondos de investigación pagados a su institución por Incyte Corporation, Genentech/Roche, AstraZeneca, Amgen, Erytech Pharma, Bristol Myers Squibb, Amphivena Therapeutics, Repare Therapeutics, BioMed Valley Discoveries, Mereo Biopharma, Syros, Aravive y Merck. BAC ha recibido fondos de investigación pagados a su institución por AstraZeneca, Abbvie, Actuate Therapeutics, Astellas, Bayer, Dragonfly Therapeutics, Pfizer y Repare Therepeutics. LC ha recibido fondos de investigación pagados a su institución por Repare Therapeutics. RP ha recibido honorarios por asistir a juntas asesoras de Pierre Faber, Bayer, Novartis, Bristol Myers Squibb, Cybrexa, Ellipses, CV6 Therapeutics, Immunocore, Genmab, Astex Therapeutics, Medivir, Onxeo y Sanofi; honorarios por trabajar como miembro del comité independiente de monitoreo de datos para Alligator Biosciences, GlaxoSmithKline y SOTIO Biotech AG; financiación personal para impartir charlas educativas o presidir reuniones educativas por parte de AstraZeneca, Novartis, Bayer y Bristol Myers Squibb; y fondos para apoyar la asistencia a conferencias de Merck Sharp & Dohme y Bristol Myers Squibb. GMC ha recibido fondos pagados a su institución por Servier Pharmaceuticals, Epizyme, PharmaMar, Macrogenics, Eisai, Merck KGaA/EMO Sereno Research and Development Institute, Bavarian-Nordic, Bayer, SpringWorks, Repare Therapeutics, Foghorn, SMP Oncology, Jazz Pharmaceuticals, RAIN Therapeutics, BioAtla, lnhibrx, lkena y C4 Therapeutics; y honorarios del consejo asesor de Epizyme, PharmaMar, Eisai, Foghorn, lkena y C4 Therapeutics. FMB ha recibido fondos de investigación para su institución de Aileron Therapeutics, AstraZeneca, Bayer, Calithera, Curis, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Debiopharm, eFFECTOR Therapeutics, Genentech, Guardant Health, Klus Pharma, Takeda, Novartis, Puma Biotechnology y Taiho; financiación para consultoría de AbbVie, Aduro BioTech, Alkermes, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, DebioPharm, eFFECTOR Therapeutics, F. Hoffman-La Roche, GT Apeiron, Genentech, Harbinger Health, IBM Watson, Infinity Pharmaceuticals, Jackson Laboratory, Kolon Life Science, Lengo Therapeutics, Menarini Group, OrigiMed, PACT Pharma, Parexel International, Pfizer, Protai Bio, Samsung Bioepis, Seattle Genetics, Tallac Therapeutics, Tyra Biosciences, Xencor y Zymeworks; honorarios de comités asesores de Black Diamond, Biovica, Eisai, FogPharma, Immunomedics, Inflection Biosciences, Karyopharm Therapeutics, Loxo Oncology, Mersana Therapeutics, OnCusp Therapeutics, Puma Biotechnology, Seattle Genetics, Sanofi, Silverback Therapeutics, Spectrum Pharmaceuticals y Zentalis; y honorarios de Chugai Biopharmaceuticals. JO ha recibido honorarios por consultoría de Repare Therapeutics. JDS, MW, AF, DU, MZ, MK, IMS y VR son empleados y accionistas actuales de Repare Therapeutics. YX es un empleado actual de Repare Therapeutics. PM es un ex empleado y actual accionista de Repare Therapeutics. MK, IMS, VR y JSRF tienen una patente provisional relacionada con los datos divulgados en esta publicación. JSRF ha recibido honorarios por consultoría de Goldman Sachs, Paige.AI, Repare Therapeutics y Personalis; es miembro de los consejos asesores científicos de Volition Rx, Paige.AI, Repare Therapeutics, Personalis y Bain Capital; es miembro del directorio de Grupo Oncoclínicas; y es miembro ad hoc de los consejos asesores científicos de Roche Tissue Diagnostics, Ventana Medical Systems, AstraZeneca, Daiichi Sankyo y Merck Sharp & Dohme. ER no tiene intereses contrapuestos que revelar.

Nature Medicine agradece a Yilun Sun, Rowan Miller y los otros revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Editor de manejo principal: Saheli Sadanand, en colaboración con el equipo de Nature Medicine.

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Los perfiles de tiempo de concentración plasmática media geométrica de camonsertib en el día 1 del ciclo 1 se trazan a niveles de dosis específicos de 100 mg QD (n = 8 pacientes), 120 mg QD (n = 31 pacientes), 160 mg QD (n = 63 pacientes), o 200 mg (n = 5 pacientes). Las barras de error representan la desviación estándar geométrica. La línea discontinua roja representa el tumor preclínico in vivo pCHK1 IC80, que es el objetivo de la actividad farmacológica (cobertura de ~10 a 12 horas). Tenga en cuenta que no todos los pacientes fueron evaluados en cada momento. IC80, concentración inhibitoria al 80%; hora, horas; QD, una vez al día.

(a) Cambios en yH2AX (arriba) y pKAP1 (abajo) en la puntuación H con el tratamiento con camonsertib desde el inicio hasta el día 10 del ciclo 2 en pacientes tratados con camonsertib a la dosis y los programas indicados. (b) Micrografías histológicas representativas de biopsias antes y durante el tratamiento tomadas 3 días antes del inicio del tratamiento y 30 días después del tratamiento de una paciente con cáncer de mama ER+ tratada con 160 mg QD de camonsertib en el programa continuo 3/4. 2/1s, 2 semanas sí, 1 semana no; 3/4, 3 días, 4 días de descanso; 5/2, 5 días, 2 días de descanso; ATR, ataxia telangiectasia y quinasa relacionada con Rad3; cont, continuo; RE, receptor de estrógeno; QD, una vez al día; Tx, tratamiento.

(a) Duración del tratamiento. ( b ) Estimación de Kaplan-Meier para la supervivencia libre de progresión. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 35 semanas. RECIST, Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos.

(a) Beneficio clínico y tasa de respuesta molecular de los tumores estratificados por estado bialélico versus no bialélico. (b) Comparación del resultado de la prueba NGS de inscripción para ATM con el IHC retrospectivo de ATM y el resultado del número de copia específico del alelo. Las micrografías muestran imágenes de tejido CRPC de dos de 30 pacientes sometidos a análisis IHC con un anticuerpo anti-ATM, que ilustran cánceres con expresión intacta de ATM (ATM IHC intacta) y pérdida de expresión de ATM (pérdida de ATM IHC), respectivamente. CH, CHIP; CHIP, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado; CRPC, cáncer de próstata resistente a la castración; ctDNA, ADN tumoral circulante; IHC, inmunohistoquímica; InDel, inserción o eliminación; NGS, secuenciación de próxima generación; NL, sin pérdida detectada; QNS, cantidad insuficiente; SC, detección subclonal.

Estimación de Kaplan-Meier de (a) supervivencia libre de progresión y (b) duración del tratamiento por estado alelo del gen.

(a) Duración del tratamiento en los 10 pacientes en los que se identificaron alteraciones de reversión ya sea por biopsia líquida o secuenciación tumoral. (b) Informe de caso de una mujer de 69 años con cáncer de mama triple negativo que alberga alteraciones de reversión policlonal BRCA1 en ctDNA. Las alteraciones de reversión de BRCA1 disminuyen con el tratamiento con camonsertib y aumentan antes de la progresión de las lesiones no diana. 69F, mujer de 69 años; ctDNA, ADN tumoral circulante; RM, respuesta molecular; NTL, lesión no diana; PARPi, inhibidor de poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa; plt, platino; RECIST, Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos; LT, lesión diana; TNBC, cáncer de mama triple negativo; VAF, frecuencia alélica variante.

Tablas complementarias 1 a 5 y figuras complementarias. 1–7

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Reimpresiones y permisos

Yap, TA, Fontana, E., Lee, EK et al. Camonsertib en tumores sólidos avanzados con respuesta deficiente al daño del ADN: resultados del ensayo de fase 1. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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Recibido: 14 Octubre 2022

Aceptado: 12 de mayo de 2023

Publicado: 05 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-023-02399-0

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