Integración espectrotemporal no lineal distinta en las cortezas auditivas primaria y secundaria

Aug 28, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 7658 (2023) Citar este artículo

266 Accesos

Detalles de métricas

Los animales perciben los sonidos a través de vías neuronales jerárquicas que, en última instancia, alcanzan las cortezas de orden superior para extraer características acústicas complejas, como las vocalizaciones. Esclarecer cómo varía la integración espectrotemporal a lo largo de la jerarquía de las cortezas auditivas primarias a las de orden superior es un paso crucial para comprender este elaborado cálculo sensorial. Aquí utilizamos imágenes de calcio de dos fotones y estímulos de dos tonos con varias combinaciones de tiempo de frecuencia para comparar la integración espectrotemporal entre las cortezas auditivas primaria (A1) y secundaria (A2) en ratones. Las neuronas individuales mostraron una integración mixta supralineal y sublineal en una combinación específica de frecuencia y tiempo, y encontramos patrones de integración únicos en estas dos áreas. La integración espectrotemporal temporalmente asimétrica en las neuronas A1 sugirió su papel en la discriminación de direcciones de barrido moduladas por frecuencia. Por el contrario, la integración temporalmente simétrica y que prefiere la coincidencia en las neuronas A2 las convirtió en integradores espectrales ideales de sonidos multifrecuencia concurrentes. Además, la actividad neuronal del conjunto en A2 fue sensible a los tiempos de dos tonos, y los dos tonos coincidentes evocaron distintos patrones de actividad del conjunto a partir de la suma lineal de los tonos componentes. Juntos, estos resultados demuestran funciones distintas de A1 y A2 en la codificación de características acústicas complejas, lo que podría sugerir una extracción de información paralela en lugar de secuencial entre estas regiones.

Nuestros cerebros integran entradas tanto en el espacio sensorial como en el tiempo para reconocer objetos en el mundo externo. Las neuronas sensibles a las secuencias espaciotemporales, como las que responden a los bordes en movimiento en la visión1 o las secuencias de deflexión de los bigotes en la somatosensación2,3,4, se consideran los bloques de construcción fundamentales para el reconocimiento de objetos en la corteza sensorial. En la corteza auditiva primaria, las secuencias de dos tonos con combinaciones espectrales y temporales específicas pueden evocar respuestas supralineales5,6,7 o sublineales8,9,10,11 en comparación con las evocadas por tonos puros individuales. Esta integración no lineal probablemente subyace a la extracción de características acústicas más complejas, como barridos de frecuencia modulada (FM), secuencias de sonido y, en última instancia, vocalizaciones específicas de la especie, en la corteza de orden superior. Comprender cómo la selectividad de la combinación espectrotemporal de dos tonos varía de las cortezas auditivas primarias a las de orden superior es, por lo tanto, un paso crucial para dilucidar la transformación secuencial de la información del sonido a lo largo de la jerarquía cortical.

Aunque la corteza auditiva primaria de los mamíferos se caracteriza por su fuerte sintonización con frecuencias de tonos puros, los estudios que utilizan estímulos de dos tonos han revelado una amplia integración no lineal en esta etapa más temprana de la computación cortical. Durante décadas, las respuestas de dos tonos han sido más conocidas por la influencia supresora de los tonos anteriores sobre los posteriores ('enmascaramiento hacia adelante'). Más específicamente, la supresión causada por los tonos fuera del campo receptivo de una neurona se conoce como "inhibición de banda lateral" o "inhibición lateral" y juega un papel fundamental en la configuración de su selectividad para las direcciones de barrido de FM9,12,13,14,15. Por otro lado, aunque se ha investigado menos extensamente, se ha observado la integración facilitadora de dos tonos en varias especies5,6,7, que puede actuar como un 'detector de características' elemental que subyace a la extracción de características acústicas más complejas. Es importante destacar que, dependiendo de la combinación específica de dos tonos, la misma neurona puede mostrar integración tanto facilitadora como supresora, y su distribución dentro del espacio de estímulo de dos tonos (definido a lo largo de las dimensiones de frecuencia y tiempo, en lo sucesivo denominado "mapa de interacción espectrotemporal") caracteriza a cada uno. La capacidad única de integración de sonido de Neuron. Incluso dentro de la misma región registrada, existe heterogeneidad entre las neuronas individuales en sus patrones de integración específicos de combinación de dos tonos. Por lo tanto, es necesaria una cuantificación detallada de los mapas de interacción espectrotemporal a un nivel de población neuronal grande para comprender las capacidades de integración de sonido de las áreas corticales individuales.

En las cortezas auditivas de orden superior, las neuronas a menudo responden fuertemente a estímulos sensoriales complejos, como vocalizaciones específicas de especies16,17,18,19 y lenguaje humano20,21,22. Recientemente informamos que las neuronas en la corteza auditiva secundaria del ratón (A2) responden preferentemente a las pilas de tonos armónicos con inicios sincrónicos sobre asincrónicos17. Aunque este hallazgo indicó una integración espectrotemporal especializada en A2, el uso de hasta veinte componentes de frecuencia por estímulo en el estudio anterior nos impidió determinar patrones de interacción espectrotemporal detallados en esta área. En el presente estudio, utilizamos un paradigma de dos tonos para comparar mapas de interacción espectrotemporal no lineal entre A1 y A2, utilizando imágenes de calcio de dos fotones de la actividad neuronal de la población. Encontramos que estas dos áreas muestran una distribución diferencial de interacciones facilitadoras y supresoras a lo largo de las dimensiones de frecuencia y tiempo del espacio de estímulo de dos tonos. Específicamente, las neuronas A1 mostraron mapas de interacción espectrotemporal temporalmente asimétricos, consistentes con su discriminación de direcciones FM, mientras que la integración simétrica y que prefiere la coincidencia en las neuronas A2 las convierte en un integrador espectral de sonidos concurrentes. Por lo tanto, nuestros resultados muestran una clara división de funciones entre A1 y A2 en la integración espectrotemporal, lo que sugiere sus distintas contribuciones al reconocimiento de objetos y comportamientos perceptivos.

Para probar la integración del sonido a lo largo de las dimensiones espectrales y temporales en las neuronas individuales, medimos las respuestas neuronales a los estímulos de dos tonos utilizando imágenes de calcio de dos fotones en ratones despiertos con la cabeza fija (Fig. 1a). Dos o tres semanas después de la inyección del virus adenoasociado (AAV) que expresa GCaMP6s y la implantación de la ventana de vidrio, se identificó el mapa tonotópico con imágenes de señal intrínseca a través de la ventana de vidrio (ver "Métodos")23. Dirigimos nuestros campos de visión a A1 o A2 y fotografiamos la capa 2/3 (L2/3), donde se ha informado que la interacción supralineal es más frecuente que la capa granular más profunda5. Como nuestro campo de visión era más grande que el tamaño de A2, las imágenes de dos fotones se compararon con los mapas de señales intrínsecas, y solo se incluyeron en nuestros análisis las neuronas dentro del borde del área definida funcionalmente (ver "Métodos"). En total, registramos de 1234 neuronas A1 (9 ratones, 12 campos de visión) y 435 neuronas A2 (7 ratones). La interacción espectrotemporal se determinó presentando estímulos de dos tonos de 70 dB SPL (Fig. 1b), con un tono ("tono central") fijado en la mejor frecuencia de la población neuronal dentro del campo de visión. El otro tono ("tono dF") se seleccionó entre nueve frecuencias (dF: − 1 a + 1 octava alrededor del tono central, intervalo de 0,25 octavas). Cada pip de tono tenía una duración de 20 ms, y los tiempos de inicio a inicio se seleccionaron de nueve intervalos (dT: − 100 a + 100 ms, intervalo de 25 ms, lo que aseguró que no haya superposición temporal entre dos tonos excepto para dT = 0 Los valores negativos indican tonos dF adelantados). Los tonos de los componentes también se presentaron individualmente para permitir el cálculo de la linealidad en la suma. Los rangos de dF y dT se eligieron para que coincidieran con el rango etológico de modulación de frecuencia en las vocalizaciones del ratón (< 40 oct/seg)12. En concreto, dT = 100 ms, dF = 0,25 oct corresponde a 2,5 oct/seg, y dT = 25 ms, dF = 1 oct corresponde a 40 oct/seg. De todas las neuronas fotografiadas, el 65,0 ± 3,4 % (A1) y el 76,5 ± 5,4 % (A2) respondieron al menos a un sonido. La figura 1c ilustra los rastros de respuesta de dos tonos y de un solo tono de neuronas representativas en A1 y A2. Estas neuronas, que respondían débilmente a tonos individuales, mostraban fuertes respuestas a dos tonos con combinaciones específicas de frecuencia y tiempo. Mapeamos la distribución de la integración supralineal y sublineal calculando un índice de linealidad (LI) para cada par dF-dT (Fig. 1d). LI se calculó como (T - L)/(T + L), donde T representa la respuesta a un estímulo de dos tonos y L representa la suma lineal de las respuestas a tonos individuales. Por lo tanto, LI varía de -1 a 1, donde los valores negativos representan sublinealidad, los valores positivos representan supralinealidad y 0 representa la suma lineal. Los mapas de interacción espectrotemporal resultantes para las neuronas representativas 1 y 2 ilustraron la supralinealidad y la sublinealidad mixtas en patrones únicos (Fig. 1e). La neurona 1 en A1 mostró una sublinealidad general excepto la supralinealidad agrupada en el cuadrante dT < 0, dF < 0. La neurona 2 en A2 mostró una fuerte supralinealidad en dT = 0 (coincidente; punta de flecha roja), mientras que los mismos pares de frecuencia dieron como resultado una suma sublineal para tiempos desplazados, incluso en la columna adyacente de dT = 25 ms (punta de flecha azul; trazas superpuestas con la lineal). suma en la Fig. 1d). Estos mapas de interacción espectrotemporal sugieren que las neuronas 1 y 2 extraen características sensoriales distintas, a saber, pasos de frecuencia ascendentes y pilas multifrecuencia coincidentes, respectivamente.

Cuantificación de la interacción espectrotemporal mediante estímulos de dos tonos. (a) Configuración de imágenes de dos fotones. Las áreas auditivas se mapearon primero mediante imágenes de señales intrínsecas, que se utilizaron para guiar la implantación de la ventana crónica. Abajo a la izquierda, respuestas de señales intrínsecas con umbral a tonos puros superpuestos en la vasculatura cortical reflejada a través del cráneo. Abajo a la derecha, imagen de dos fotones in vivo de las neuronas L2/3 en A1. (b) Esquema de estímulo de sonido que muestra la relación entre la frecuencia y el tiempo para cada uno de los dos tonos de 20 ms. El tono central se ajustó a la mejor frecuencia de la población neuronal dentro del campo de visión. ( c ) Respuestas a cada par dF-dT y presentaciones de un solo tono en una neurona representativa A1 (arriba) y A2 (abajo). Los rastros son promedio en cinco ensayos. Los esquemas insertados muestran la relación espectrotemporal entre los dos tonos presentados. ( d ) Cálculo de LI para respuestas neuronales marcadas con puntas de flecha de ( c ). LI > 0 (punta de flecha roja) indica integración supralineal de dos tonos en comparación con la suma lineal de ambos componentes de frecuencia, mientras que LI < 0 (punta de flecha azul) indica integración sublineal. ( e ) Mapas de interacción espectrotemporal que muestran el LI a través de pares dF-dT para la neurona 1 (A1) y la neurona 2 (A2).

La Figura 2 muestra más mapas de interacción espectrotemporal de animales representativos que fotografiamos en A1 (Fig. 2a-c) y A2 (Fig. 2d-f). En general, los mapas de interacción espectrotemporal revelaron interacciones mixtas supralineales y sublineales incluso dentro de neuronas individuales. Estos patrones eran más complejos que los de un estudio anterior en titíes, que informaron principalmente interacciones facilitadoras al centrarse en las neuronas que no responden al tono5 (ver "Discusión") (Fig. 2b). Incluso dentro del mismo campo de visión, los mapas de interacción espectrotemporal variaron sustancialmente entre las neuronas individuales. Por ejemplo, aunque la neurona 1 (A1, la misma neurona que la Fig. 1c superior) mostró una supralinealidad agrupada en un cuadrante, la neurona 3 mostró una supralinealidad general, excepto por un grupo de sublinealidad alrededor de la columna dT = 0. En las neuronas sin respuestas de tono puro, observamos una suma supralineal en combinaciones específicas de dF-dT sin sublinealidad observada (neurona 4). Cuando promediamos los mapas de interacción espectrotemporal de todas las neuronas A1 en este ratón, el mapa de población mostró sublinealidad en el centro (dT de − 50 a + 50 ms, dF de − 1 a + 0,5 oct) rodeado de supralinealidad (Fig. 2c) . Por el contrario, en A2, observamos muchas neuronas que integraron supralinealmente dos tonos a lo largo de la columna de coincidencia (dT = 0 ms) (neurona 2: la misma neurona que la Fig. 1c inferior). En neuronas sin respuestas de tono puro, a menudo encontramos supralinealidad pura solo a lo largo de dT = 0 (neurona 5). Es importante destacar que no se observó supralinealidad en dT = 0, dF = 0 (tonos completamente superpuestos con la misma frecuencia en fase, lo que da como resultado un solo tono a 76 dB SPL), lo que indica que la integración supralineal en estas neuronas A2 requiere sonidos multifrecuencia. Tanto en A1 como en A2, también encontramos neuronas con sublinealidad general (neurona 6). Cuando promediamos los mapas de interacción espectrotemporal de todas las neuronas A2 en este ratón, la supralinealidad a lo largo de la columna dT = 0 fue evidente, lo que sugiere una integración espectrotemporal distinta entre las neuronas A1 y A2.

Mapas de interacción espectrotemporal de células A1 y A2 en ratones representativos. (a) Imagen de señal intrínseca superpuesta a la vasculatura cortical obtenida a través de una ventana de vidrio en un ratón representativo. El cuadrado amarillo representa el campo de visión de imágenes de dos fotones A1. (b) Los mapas de interacción espectrotemporal para, por ejemplo, las neuronas A1 en el mismo ratón que (a) muestran interacciones mixtas supralineales y sublineales entre pares dF-dT. ( c ) Mapa de interacción espectrotemporal promedio en todas las neuronas A1 en el mismo ratón. n = 121 neuronas. ( d ) Imagen de señal intrínseca en un ratón representativo con imágenes de dos fotones A2. (e) Igual que (b), pero por ejemplo neuronas en A2. ( f ) Igual que ( c ) pero a través de las neuronas A2 en el mismo ratón que ( d ) y ( e ). n = 35 neuronas.

La Figura 3 muestra análisis de población basados ​​en 809 (A1) y 322 (A2) neuronas sensibles al sonido. A pesar de las propiedades de respuesta heterogéneas entre las neuronas individuales, los mapas de interacción espectrotemporal de la población revelaron patrones únicos en A1 y A2. La característica más destacada en el mapa A2 es el marcado contraste entre la suma supralineal de los sonidos coincidentes frente a la amplia sublinealidad de los dT no coincidentes (Fig. 3a). Por el contrario, en A1, el patrón en el mapa espectrotemporal fue menos claro y la supralinealidad se distribuyó a través de dT. La diferencia en la integración espectrotemporal entre las neuronas A1 y A2 no se explicó por sus propiedades de respuesta de tono puro (Fig. 1 complementaria). Tanto las magnitudes de respuesta normalizadas como el índice de linealidad a lo largo del eje dT ilustran la sintonización aguda de las neuronas A2 en dos tonos coincidentes (Fig. 3b). Los resultados fueron los mismos incluso si analizamos solo las neuronas que no responden al tono puro (Fig. 2 complementaria). Esta preferencia de coincidencia explica las respuestas preferenciales de las neuronas A2 a las pilas armónicas coincidentes (3 a 20 componentes de frecuencia) que informamos anteriormente17 (ver "Discusión"). Es importante tener en cuenta que la suma general casi lineal en la actividad de la población A1 (Fig. 3b) no refleja la falta de supralinealidad o sublinealidad en las neuronas individuales. Cuando se calculó la fracción de neuronas con supralinealidad estadísticamente significativa para cada par de dF-dT, A1 mostró una amplia distribución de supralinealidad en comparación con una supralinealidad más específica de coincidencia en las neuronas A2 (Fig. 3c,d; "Facilitador"). En contraste, la sublinealidad estadísticamente significativa se observó de manera más amplia en A2, mientras que A1 mostró una sublinealidad más restringida alrededor del centro (Fig. 3c, d; "Supresiva"). Sin embargo, la distribución de interacciones facilitadoras y supresoras a través de dF y dT fue más equilibrada en A1, lo que resultó en una suma aparentemente casi lineal a nivel de población. En A2, la facilitación restringida combinada con una supresión ampliamente distribuida da como resultado una sublinealidad general, con un pico pronunciado de supralinealidad en dT = 0.

Las neuronas A1 y A2 integran estímulos de dos tonos con distintas combinaciones espectrotemporales. ( a ) Mapas de integración espectrotemporal en todas las celdas A1 y A2. A1, n = 9 ratones, 809 células sensibles. A2, n = 7 ratones, 322 células sensibles. (b) A la izquierda, datos resumidos que comparan las magnitudes de respuesta normalizadas en A1 y A2. Derecha, datos resumidos que comparan el índice de linealidad en A1 y A2. A1: n = 2596 pares de celdas-dF, A2: n = 1498 pares de celdas-dF. Los datos son la media ± SEM. ( c ) Fracción de neuronas con supralinealidad estadísticamente significativa (interacción facilitadora) y sublinealidad (interacción supresora) para cada par dF-dT en A1. (d) Igual que (c), pero para A2. ( e ) Neuronas A1 y A2 clasificadas por su preferencia por tiempos de dos tonos. La fracción de neuronas que prefirieron estímulos coincidentes sobre desplazados fue significativamente mayor en A2 que en A1, prueba de chi-cuadrado, p < 1,00 × 10–16. (f) Una gráfica de probabilidad acumulada del índice de asimetría para todas las celdas sensibles al sonido en A1 y A2. ***p = 2,65 × 10–8, prueba de suma de rangos de Wilcoxon.

A continuación, clasificamos las neuronas en función de su preferencia por los tiempos de dos tonos. La fracción de neuronas que prefirieron estímulos coincidentes sobre desplazados fue significativamente mayor en A2 que en A1 (A1: 29,3 %, A2: 57,8 %; prueba de chi-cuadrado, p < 1,00 × 10–16) (Fig. 3e). Las neuronas que prefieren estímulos desplazados podrían subdividirse en neuronas que prefieren dT negativas, que prefieren dT positivas y simétricas. La fracción de neuronas que preferían un lado era mucho menor en A2, lo que sugiere una mayor simetría de los mapas de interacción espectrotemporal en las neuronas individuales. Para probar esto, calculamos el índice de asimetría para neuronas individuales como |(P – N)/(P + N)|, donde P y N representan las respuestas a estímulos de dos tonos con dT positivos y negativos, respectivamente. Descubrimos que el índice de asimetría era significativamente más bajo en las neuronas A2 que en las A1 (prueba de suma de rangos de Wilcoxon, p = 2.65 × 10–8) (Fig. 3f). En conjunto, estos resultados sugieren la extracción de información sonora distinta en A1 y A2; Las neuronas A1 extraen mejor el cambio en las frecuencias de sonido con el tiempo, mientras que las neuronas A2 están preparadas para integrar múltiples frecuencias presentadas al mismo tiempo.

La asimetría que observamos en los mapas de interacción espectrotemporal de neuronas individuales podría predecir la extracción de modulaciones de frecuencia presentes en los sonidos. Para examinar directamente la relación entre la interacción espectrotemporal de dos tonos y la sintonización de FM, medimos las respuestas de barrido de FM y de dos tonos de las mismas células en un subconjunto de experimentos (A1: n = 6 ratones, 9 campos de visión, 993 células; A2: n = 6 ratones, 361 células) (Fig. 4a). Las propiedades de sintonización de FM se determinaron presentando barridos ascendentes o descendentes cuyas frecuencias eran cercanas a las utilizadas en las vocalizaciones de ratones (2,5–80 oct/s, 6 frecuencias en cada dirección)12. Para evocar respuestas en neuronas con una amplia gama de preferencias de frecuencia, se presentaron barridos FM largos con un rango de 4 octavas (4–64 kHz) a 70 dB SPL. De todas las neuronas fotografiadas, el 39,8 % (A1) y el 62,0 % (A2) mostraron respuestas excitatorias significativas a al menos un estímulo de barrido. De acuerdo con nuestro estudio anterior12, la fracción de neuronas receptivas en A1 disminuyó monótonamente de barridos de FM lentos a rápidos, lo que probablemente refleja la mayor energía de sonido transmitida por barridos lentos (por lo tanto, de mayor duración) (Fig. 4b). Por el contrario, A2 mostró una fracción mayor de neuronas sensibles que A1 en todas las frecuencias de FM (prueba de chi-cuadrado con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples, p < 0,001), pero la diferencia fue especialmente evidente en frecuencias de FM más rápidas. Esta codificación preferencial de FM rápidos en A2 puede deberse a que estos sonidos contienen más componentes de frecuencia casi coincidentes, que están integrados supralinealmente por las neuronas A2. Calculamos el índice de selectividad de dirección (DSI) en neuronas individuales como (U - D)/(U + D), donde U y D representan las respuestas desencadenadas por barridos ascendentes y descendentes, respectivamente. Curiosamente, A2 mostró un DSI absoluto significativamente más bajo que A1 alrededor de las velocidades medias de FM (10 oct/seg A1: 0,56 ± 0,03, A2: 0,41 ± 0,03, p = 2,5 × 10–3; 20 oct/seg A1: 0,59 ± 0,03, A2: 0,40 ± 0,03, p = 1,5 × 10–5, prueba de suma de rangos de Wilcoxon con corrección de Bonferroni para comparaciones múltiples) (Fig. 4c). Este resultado contrasta con un estudio anterior que no informó diferencias en DSI entre las áreas A1 y A224, pero esta discrepancia probablemente se deba a que su cálculo de DSI combina una gama extremadamente amplia de velocidades de FM (8–670 oct/seg).

La asimetría en la interacción espectrotemporal supresora se correlaciona con la selectividad de la dirección FM. (a) Arriba, sintonización de barrido de FM de una celda piramidal L2/3 representativa en A1. Los rastros son respuestas promedio en cinco ensayos. Los recuadros en la parte inferior muestran los esquemas de las representaciones de frecuencia versus tiempo. Abajo, un mapa de interacción espectrotemporal de dos tonos para la misma neurona. Cuadros amarillos: región ascendente, cuadros azules: región descendente. ( b ) Fracción de células sensibles a seis tasas de FM absolutas en A1 y A2. A1: n = 6 ratones, 993 células; A2: n = 6 ratones, 361 células. ***p < 0,001 para todas las velocidades, prueba Chi-cuadrado con corrección de Bonferroni. ( c ) Promedio (línea continua) y SEM (sombreado) de DSI absoluto en cada tasa de FM en A1 y A2. A1: 391 celdas sensibles al barrido; A2: n = 222 celdas sensibles al barrido. ** p < 0,01. ( d ) Arriba, el DSI de celdas piramidales con un promedio de 10 a 40 oct / segundo tiene una fuerte correlación con el sesgo del índice de linealidad para las interacciones supresoras (Biassupp), pero no para las interacciones facilitadoras (Biasfac). p = 0,0006, prueba t bilateral. Línea roja, curva de regresión. n = 220 celdas que responden tanto a barridos de FM como a dos tonos. Valores inferiores, p y R de la correlación entre DSI y el sesgo del índice de linealidad separados por la tasa de FM. * p < 0,05. Los valores de p se ajustan para comparaciones múltiples con la corrección de Bonferroni. (e) Igual que (d), pero para A2. n = 171 celdas que responden tanto a barridos de FM como a dos tonos.

Habiendo observado diferencias en las propiedades de respuesta de barrido de FM entre las neuronas A1 y A2, examinamos si las características específicas de los mapas de interacción espectrotemporal explican estas diferencias. Los datos teóricos y experimentales de nuestro estudio anterior mostraron que la inhibición lateral cortical contribuye a la selectividad de la dirección FM en A1 dentro del rango de velocidad media (10–40 oct/seg), pero en menor medida para velocidades más bajas o más altas12. Por lo tanto, planteamos la hipótesis de que la asimetría en la interacción espectrotemporal supresora, que refleja la inhibición lateral9,12,13,14,15, podría ser la fuente de una mayor selectividad de dirección FM en A1. Para probar esta hipótesis, preguntamos cuál de los tipos de computación no lineal, interacciones espectrotemporales facilitadoras (supralineales) o supresoras (sublineales), muestra correlación con la selectividad de la dirección FM. De todas las neuronas fotografiadas, 220 (A1) y 171 (A2) mostraron respuestas significativas a los estímulos de barrido de FM y de dos tonos. Teóricamente, un mapa de interacción espectrotemporal se puede dividir en dos regiones en función de sus contribuciones potenciales a la selectividad de la dirección FM (Fig. 4a). La supralinealidad en los cuadrantes dF > 0, dT > 0 y dF < 0, dT < 0 ("Región ascendente": cuadros amarillos en la Fig. 4a) predice la selectividad ascendente de la dirección FM, mientras que dF < 0, dT > 0 y dF > 0 , dT < 0 cuadrantes ("región descendente": cuadros azules) sugieren selectividad de dirección FM descendente. Por el contrario, la sublinealidad en las mismas regiones predice la selectividad en la dirección opuesta. En neuronas individuales, calculamos la suma de LI dentro de las regiones hacia arriba y hacia abajo por separado para interacciones facilitadoras (LI > 0) y supresoras (LI < 0). Para cuantificar la asimetría entre las regiones hacia arriba y hacia abajo, definimos el "sesgo del índice de linealidad" por separado para las interacciones facilitadoras y supresoras (Biasfac y Biassupp) como la diferencia del LI sumado entre las regiones hacia arriba y hacia abajo (ver "Métodos"). Cuando comparamos los valores de sesgo del índice de linealidad y DSI en neuronas A1 individuales, encontramos una fuerte correlación entre DSI y Biassupp (Fig. 4d). Es importante destacar que la correlación fue más fuerte a velocidades medias de FM y fue estadísticamente significativa a velocidades de FM de 20 y 40 oct/s, de acuerdo con la predicción teórica de la contribución inhibitoria a la selectividad de dirección12 (Fig. 4d y Fig. 3 complementaria). En A2, observamos una correlación significativa entre DSI y Biassupp a 20 oct/s, pero la correlación general fue más débil que en A1 (Fig. 4e). Por lo tanto, la fuerte selectividad de dirección de las neuronas A1 se explica, al menos parcialmente, por la asimetría en el mapa de interacción espectrotemporal supresora, mientras que la interacción espectrotemporal A2 más simétrica da como resultado respuestas de selección de dirección débil en esta área. En contraste con la fuerte correlación entre DSI y Biassupp, no encontramos una correlación significativa entre DSI y Biasfac, independientemente de las velocidades de FM o las áreas corticales (ver "Discusión"). Por lo tanto, nuestros resultados son consistentes con el papel de la inhibición cortical en la selectividad de la dirección de modelado a velocidades FM etológicas para ratones.

Finalmente, aprovechando nuestra gran población de datos, cuantificamos cómo los patrones de actividad del conjunto neuronal cambian de forma no lineal entre representaciones de un solo tono y dos tonos. De acuerdo con un estudio previo en el tití A1, encontramos muchas neuronas que mostraron respuestas significativas a estímulos de dos tonos pero no a tonos individuales5. De las neuronas que no responden a un solo tono, el 53,0% (A1) y el 55,2% (A2) respondieron a dos tonos coincidentes o desplazados (Fig. 5a). Por lo tanto, los estímulos de dos tonos reclutan conjuntos neuronales que son distintos de la suma lineal de conjuntos reclutados por un solo tono. Para cuantificar esto, calculamos los coeficientes de correlación entre los vectores de actividad neuronal del conjunto en un espacio de alta dimensión para tonos individuales de dos tonos ("tono único") y la suma lineal de tonos individuales ("suma lineal") (Fig. 5b). Tanto en A1 como en A2, las representaciones de dos tonos mostraron una correlación general más alta con la suma lineal que con el tono único, lo que indica que los patrones de respuesta del conjunto de dos tonos reflejan las representaciones de ambos tonos componentes (Fig. 5c). Sin embargo, hubo una clara diferencia entre A1 y A2 cuando separamos los tonos coincidentes y los desplazados temporalmente. Tanto en A1 como en A2, la suma lineal mostró coeficientes de correlación más bajos con estímulos de dos tonos coincidentes que desplazados (A1 coincidente: 0,62 ± 0,05, desplazado: 0,73 ± 0,01, p = 0,0124; A2 coincidente: 0,40 ± 0,07, desplazado: 0,81 ± 0.01, p = 3.77 × 10–9), pero esta diferencia fue mucho más prominente en A2 (A1 coincidente versus A2 coincidente, p = 6.24 × 10–5) (Fig. 5c, d). Estos resultados indican que los conjuntos neuronales A2 muestran distintos patrones de actividad para los sonidos coincidentes en comparación con los tonos que los componen, lo que sugiere su posible contribución a la unión perceptiva de los sonidos coherentes en el tiempo17,25,26,27. Curiosamente, el coeficiente de correlación entre la suma lineal y los dos tonos desplazados temporalmente fue significativamente mayor en A2 que en A1 (p = 6,57 × 10–6). Por lo tanto, cuando los tonos son asincrónicos, los conjuntos A1 integran y transforman de forma no lineal las representaciones de los tonos componentes, mientras que los conjuntos A2 codifican con mayor precisión los tonos componentes. Tomados en conjunto, estos análisis a nivel de población demuestran una división de funciones integradoras sólidas entre dos áreas; A1 preferentemente integra y transforma sonidos desplazados temporalmente, mientras que A2 realiza selectivamente integración no lineal de sonidos concurrentes.

Los patrones de actividad de conjunto muestran distintas funciones integradoras entre A1 y A2. (a) De las neuronas que no responden a un solo tono en L2/3, el 53,0 % (A1) y el 55,2 % (A2) respondieron a tonos coincidentes o al menos a uno de los ocho tonos desplazados. ( b ) Esquema que muestra vectores de actividad neuronal de conjunto en un espacio de alta dimensión para tonos individuales de dos tonos ("Tonecent" y "TonedF") y la suma lineal de tonos individuales ("suma lineal"). (c) Coeficiente de correlación entre las representaciones de un solo tono frente a las de dos tonos (líneas negras) y entre la suma lineal frente a las de dos tonos (líneas rojas) en los dT en A1 (izquierda) y A2 (derecha). Línea sólida: promedio, sombreado: SEM. ( d ) Diagramas de caja que muestran coeficientes de correlación entre la representación de dos tonos y la representación de suma lineal por separado para estímulos de dos tonos coincidentes y desplazados. Recuadro: percentiles 25 a 75. Bigotes: 99,3% de cobertura. Líneas rojas: mediana. Cruces azules: valores atípicos. Desplazado: n = 64 pares dF-dT, Coincidente: n = 8 pares dF-dT. *p < 0,05, ***p < 0,001, ANOVA de dos vías seguido de la prueba de significancia honesta de Tukey.

En este estudio, cuantificamos las respuestas de dos tonos de áreas corticales funcionalmente identificadas y encontramos distintas reglas de interacción espectrotemporal entre A1 y A2 en los niveles de actividad celular y de conjunto. Nuestros resultados muestran una división de áreas de funciones en la integración espectrotemporal: las neuronas A1 integran preferentemente secuencias temporales de tonos y, por lo tanto, están preparadas para codificar direcciones de modulación de frecuencia. Por el contrario, la interacción de dos tonos temporalmente simétrica y que prefiere la coincidencia en las neuronas A2 permite la integración espectral de tonos concurrentes. Vale la pena enfatizar que nuestros mapas de interacción espectrotemporal revelaron interacciones mixtas supralineales y sublineales incluso dentro de neuronas individuales (Figs. 1 y 2). Estos mapas eran más complejos que los de un estudio anterior en el tití A1, que visualizaba interacciones casi puramente facilitadoras5. Aunque no podemos excluir la posibilidad de dependencia de la especie en la integración, esta diferencia probablemente se deba a que el estudio anterior centró sus análisis en las neuronas que no responden al tono puro, lo que limitaba la visualización de las respuestas sublineales por definición. La distribución mixta de interacciones supralineales y sublineales debería mejorar el contraste entre las respuestas neuronales a las secuencias de tonos preferidas y no preferidas, aumentando así la eficiencia de codificación de información de las neuronas individuales.

En A2, encontramos una fuerte preferencia por representar dos tonos coincidentes sobre dos tonos desplazados temporalmente. Además, la actividad de conjunto para dos tonos coincidentes, pero no desplazados, mostró un patrón distinto de la suma lineal de tonos individuales, lo que podría contribuir a la unión perceptual de sonidos coherentes temporalmente25,26,27. Esta propiedad única de integración multifrecuencia probablemente constituye la base de las representaciones preferenciales de armónicos coincidentes en las neuronas A217. Sin embargo, observamos algunas diferencias con nuestro trabajo anterior, que utilizó estímulos con 3–20 componentes armónicos. Primero, observamos una clara supralinealidad de la integración de dos tonos coincidentes en A2 (Fig. 3b), que contrasta con la sublinealidad general que informamos anteriormente usando armónicos multifrecuencia. Teniendo en cuenta los mecanismos de normalización que prevalecen en los circuitos neuronales28, la mayor cantidad de componentes de sonido utilizados en el estudio anterior puede haber causado una mayor interacción sublineal debido al techo de la actividad neuronal. En segundo lugar, encontramos una pequeña preferencia de las neuronas A1 por los tonos coincidentes sobre los estímulos con pequeños cambios temporales (Fig. 3b), que no se observó en el experimento anterior a nivel de población. Estos resultados no son inconsistentes, ya que previamente encontramos una pequeña fracción de neuronas que prefieren la coincidencia en A1 con pilas armónicas de diez tonos. Lo más probable es que haya una integración débil de sonidos concurrentes incluso en A1, cuya supralinealidad disminuye a medida que aumenta el número de componentes de sonido. Esta integración de sonidos simultáneos puede ser inherente a las neuronas A1 o transmitirse desde A2 a través de entradas de arriba hacia abajo29. Sin embargo, el cambio drástico en los patrones de actividad del conjunto se encontró solo en A2 pero no en A1 (Fig. 5d), lo que sugiere roles de integración distintos entre estas áreas. Juntos, el uso de estímulos de dos tonos mínimamente complejos en el presente estudio reveló representaciones más dinámicas de secuencias de tonos en neuronas individuales, que muestran interacciones tanto supralineales como sublineales según las combinaciones específicas de intervalo de frecuencia.

Observamos dos limitaciones en la interpretación de los resultados de nuestros experimentos de imágenes de calcio. Primero, aunque las imágenes de calcio GCaMP nos proporcionaron un gran poder estadístico para investigar las propiedades de respuesta de sonido a nivel de población, la cinética lenta de GCaMP nos impidió analizar información temporal fina que puede haber sido transmitida por respuestas neuronales. Las futuras grabaciones electrofisiológicas dirigidas a A2 revelarán una cinética más detallada de las respuestas de dos tonos, lo que puede proporcionar información sobre los mecanismos del circuito que subyacen a su integración espectrotemporal. En segundo lugar, las imágenes de calcio GCaMP son una medida indirecta de la actividad neuronal y pueden sufrir de sublinealidad en la lectura de los números de picos en las neuronas con altas tasas de activación. Por lo tanto, nuestros datos pueden estar sesgados hacia la observación de más sublinealidad que supralinealidad en la integración espectrotemporal. Sin embargo, este sesgo fortalece aún más nuestra conclusión para la integración supralineal de sonidos coincidentes en A2, ya que nuestra observación es probablemente una subestimación.

Demostramos que la selectividad de la dirección FM se correlacionó con la interacción supresora pero no facilitadora en las respuestas de dos tonos. Este resultado es consistente con la idea de que la inhibición cortical da forma a la selectividad de la dirección FM de A1 a través de la inhibición lateral9,12,13,14,15. Nuestro modelo de circuito anterior predijo que la inhibición da forma a la selectividad de dirección a velocidades de FM de rango medio (10–40 oct/s)12, y los datos experimentales actuales respaldan este modelo (Fig. 4d). Además, los mapas de interacción espectrotemporal simétricos en A2 explican la menor selectividad de dirección que observamos en esta área (Figs. 3f y 4c). La inhibición asimétrica que genera selectividad de dirección en A1 se origina a partir de la segregación espacial de áreas de respuesta de baja y alta frecuencia12,30. En A2, la tonotopía comprimida y mal segregada31,32,33,34,35,36 hace que la inhibición sea menos asimétrica y, por lo tanto, no genera selectividad de dirección.

Nuestros resultados pueden parecer inconsistentes con trabajos previos que proponen el papel de las interacciones facilitadoras de dos tonos en la selectividad de la dirección FM en murciélagos6 y titíes5. Este desajuste podría deberse a la diferencia en el espacio de estímulo probado entre los estudios, y no excluimos la posibilidad de que la interacción facilitadora explique la selectividad de dirección a velocidades de FM más altas que las que probamos. En el estudio actual, investigamos las interacciones temporales de dos tonos a intervalos de 25 a 100 ms con una separación de 0,25 a 1 octava, lo que corresponde a transiciones de 2,5 a 40 oct/seg. Por el contrario, estudios previos observaron interacciones facilitadoras principalmente en intervalos más cortos (< 10 ms6 o < 25 ms5), que no probamos en nuestro estudio. Muchos estudios previos se centraron en interacciones temporales de corta duración, imitando los FM de alta velocidad en la ecolocalización de murciélagos (> 100 oct/seg). Sin embargo, las comunicaciones vocales en otras especies suelen contener FM mucho más lentas, y anteriormente demostramos que las vocalizaciones de los ratones están dominadas por FM por debajo de 40 oct/seg12. Nuestros resultados sugieren que la dinámica de red inhibidora lenta12,30,37,38,39 es adecuada para regular las representaciones de tasas de FM lentas etológicamente relevantes en ratones. Esta idea es consistente con la ventana de tiempo observada (hasta unos pocos cientos de milisegundos) para la integración del sonido en múltiples especies que no se ubican en el eco40,41,42. Por supuesto, es posible que los mecanismos excitadores facilitadores contribuyan a la codificación de barridos FM más rápidos incluso en ratones. La existencia de múltiples mecanismos puede permitir que los circuitos neuronales codifiquen direcciones FM con una amplia variedad de parámetros de estímulo. Finalmente, observamos que las velocidades de barrido de FM también pueden explicar la falta de diferencia observada en la selectividad de la dirección de FM entre A1 y A2 en un estudio previo24. Como este artículo anterior combinó los resultados de barridos de 8 a 670 oct/s, la selectividad de dirección más baja de las neuronas A2 que observamos en el rango de velocidad media (Fig. 4c) podría haber sido ocultada por las respuestas a FM de alta velocidad en sus resultados. .

¿Cuáles son los mecanismos celulares y de circuito que subyacen a las propiedades diferenciales de integración espectrotemporal entre las neuronas A1 y A2? Hemos encontrado previamente que las neuronas inhibitorias que expresan somatostatina contribuyen a la inhibición lateral lenta30 y la selectividad de la dirección FM12 en A1, y limitan la ventana de integración temporal para los sonidos armónicos en A217. Estos resultados sugieren que un subtipo de neurona inhibitoria especializada contribuye a dar forma a la sublinealidad en los mapas de integración espectrotemporal de las neuronas individuales. Además de las interacciones a nivel de circuito, los mecanismos unicelulares también podrían contribuir a la no linealidad, ya que se sabe que las conductancias dendríticas impulsan la integración tanto supralineal como sublineal. En particular, la conductancia activa en una sola dendrita puede integrar de forma no lineal la secuencia temporal de entradas43,44 o entradas coincidentes45,46,47. Sería de gran interés investigar si estos mecanismos celulares contribuyen a las propiedades diferenciales de respuesta al sonido entre las neuronas A1 y A2. Tampoco excluimos la posibilidad de que las propiedades de integración espectrotemporal en estas regiones corticales se hereden parcialmente de los sistemas subcorticales aguas arriba. Aunque la supresión frontal a menudo se considera de origen cortical, ya que las neuronas talámicas pueden seguir trenes de clics de alta frecuencia48,49, la facilitación no lineal y la supresión de estímulos de dos tonos se han observado ampliamente en estructuras subcorticales, incluido el nervio auditivo, el núcleo coclear y el colículo inferior50 ,51,52,53,54. Sin embargo, las ventanas temporales para las no linealidades en estas estructuras periféricas suelen ser más estrechas (< 20 ms), y es poco probable que los complejos mapas de interacción espectrotemporal cortical ampliamente distribuidos en los dominios de frecuencia y tiempo se expliquen simplemente por la herencia de las estructuras aguas arriba.

Las respuestas no lineales selectivas de combinación que se encuentran en A1 se consideran una etapa intermedia para extraer sonidos más complejos, como vocalizaciones específicas de la especie, en la corteza auditiva secundaria5. Curiosamente, al comparar los mapas de interacción espectrotemporal de dos tonos en A1 y A2, encontramos que estas áreas codifican características acústicas superpuestas pero distintas entre sí. En contraste con la interacción facilitadora ampliamente distribuida en frecuencia y tiempo en A1, las neuronas A2 integran preferencialmente frecuencias coincidentes. Por lo tanto, nuestros datos sugieren que estas dos áreas se especializan en extraer diferentes características de sonido, a saber, FM en A1 y sonidos multifrecuencia concurrentes en A2. Estos resultados parecen contradecir la idea de que A2 se basa en la información codificada en A1 como materiales para construir representaciones de sonido complejas. Como A2 recibe entradas no solo de A1 sino también de otras áreas corticales y talámicas55, A1 y A2 pueden formar vías de extracción de información paralelas en lugar de secuenciales21,35,55,56. Por ejemplo, otra corteza auditiva primaria, el campo auditivo anterior (AAF), está ubicado junto a A2 y se informó que discrimina mal entre las direcciones FM57, similar a nuestro hallazgo en A2. Sin embargo, creemos que es poco probable que las propiedades de integración espectrotemporal A2 se hereden únicamente de AAF, ya que un estudio encontró que las neuronas AAF son incluso menos sensibles a los estímulos armónicos complejos que las neuronas A158, y nuestro estudio anterior también mostró una preferencia de coincidencia más fuerte por las pilas armónicas. en A2 que AAF17. Dadas las distintas propiedades de respuesta espectrotemporal en las neuronas A1, A2 y AAF, una mayor disección anatómica de su conectividad interárea será de gran relevancia para comprender su organización jerárquica.

Aunque nuestros datos sugieren que las neuronas A2 son más adecuadas para integrar información espectral que temporal, no descartamos la posibilidad de que el uso de sonidos más complejos (p. ej., secuencias de sonidos de tres tonos o más grandes) pueda revelar una interacción espectrotemporal más elaborada en A2. . Por ejemplo, una pregunta de seguimiento natural del presente estudio es cómo A1 y A2 codifican sonidos multifrecuencia con FM, que son comunes en las vocalizaciones. ¿La información FM en A1 se reenvía a A2 y posteriormente se integra con la información multifrecuencia allí? Alternativamente, ¿otras áreas aguas abajo reciben flujos de información paralelos de A1 y A2 para integrarlos? Una posibilidad intrigante es que los dos modelos de circuito, el procesamiento jerárquico o paralelo en A1 y A2, no se excluyen mutuamente sino que operan simultáneamente con diferentes contribuciones según las entradas de sonido. Los futuros experimentos de perturbación específicos de la ruta serán esenciales para comprender cómo estos dos modelos de circuitos respaldan de manera diferente nuestra percepción de las características acústicas naturales.

Los ratones tenían entre 6 y 12 semanas de edad en el momento de los experimentos. Los ratones se adquirieron de Jackson Laboratories: C57BL/6J; Slc32a1tm2(cre)Bajo/J (VGAT-Cre); Gt(ROSA)26Sortm9(CAG-tdTomato)Hze/J (Ai9). Se usaron animales hembras y machos y se alojaron a 21 °C y 40 % de humedad con un ciclo de luz inverso (12–12 h). Todos los experimentos se realizaron durante su ciclo de oscuridad. Todos los procedimientos fueron aprobados y realizados de acuerdo con el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, así como con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud. Los resultados del estudio se informan de acuerdo con las pautas ARRIVE.

Los estímulos auditivos se calcularon en Matlab (Mathworks) a una frecuencia de muestreo de 192 kHz y se entregaron a través de un altavoz electrostático de campo libre (altavoz ES1 con controlador de altavoz ED1; Tucker-Davis Technologies) y una tarjeta de sonido (Xonar DX; ASUS). Los altavoces se calibraron en un rango de 2 a 64 kHz (21 frecuencias, espaciado logarítmico) para dar una respuesta plana (± 1 dB) a través de una determinación iterativa de los factores de atenuación usando un micrófono de campo libre de 1/4″ (4939- A-011; Brüel & Kjær) colocado en la posición aproximada de la oreja izquierda del ratón. Los estímulos de dos tonos constaban de dos tonos SPL de 70 dB de 20 ms, con un tono (tono central) fijado en la mejor frecuencia de población de las neuronas fotografiadas en el campo de visión (ver más abajo). El otro tono (tono dF) se seleccionó entre nueve frecuencias (dF: − 1 a 1 octava alrededor del tono central, intervalo de 0,25 octavas). Los tiempos de inicio a inicio se seleccionaron de nueve intervalos (dT: − 100 a 100 ms, intervalo de 25 ms. Los valores negativos indican tonos dF principales). Los tonos individuales también se presentaron por sí mismos para permitir el cálculo de la linealidad en la suma. Los estímulos sonoros se presentaron en orden semialeatorizado durante los experimentos de imágenes de dos fotones; cada bloque de pruebas consistió en estímulos con todos los pares dT/dF y tonos de componentes individuales, una vez cada uno, en un orden aleatorio, y se presentaron cinco bloques de pruebas. Para los experimentos de barrido FM, se presentaron barridos FM logarítmicos hacia arriba (4 a 64 kHz) y hacia abajo (64 a 4 kHz) a velocidades variables (2,5, 5, 10, 20, 40 y 80 oct/s) a 70 dB SPL. La mejor frecuencia se determinó presentando tonos puros de 1 s de 17 frecuencias (espaciadas logarítmicamente, 4–64 kHz) a 30, 50 y 70 dB SPL. El ancho de banda (BW70) se calculó como el promedio del rango de frecuencias que provocaba respuestas significativas y el rango de frecuencias con un ajuste gaussiano que superaba un umbral de 70 dB SPL. El intervalo entre ensayos fue de cinco segundos para todos los tipos de estímulo durante la obtención de imágenes de dos fotones y de 30 s para la obtención de imágenes de señal intrínseca. Los estímulos sonoros tenían un aumento-caída lineal de 3 ms en los inicios y compensaciones. Los estímulos se administraron en el oído contralateral al sitio de la imagen. La entrega de estímulo auditivo fue controlada por Bpod (Sanworks) que se ejecuta en Matlab.

Las imágenes de señal intrínseca se adquirieron utilizando un macroscopio de lente tándem personalizado (compuesto por lentes Nikkor de 35 mm 1: 1.4 y 135 mm 1: 2.8) y una cámara CMOS de 12 bits (DS-1A-01M30, Dalsa). A todos los ratones se les implantó primero una barra de cabeza de acero inoxidable personalizada. Los ratones se anestesiaron con isofluorano (0,8–2 %) vaporizado en oxígeno (1 l/min) y se mantuvieron en una almohadilla térmica controlada por retroalimentación a 34–36 °C. Se extirpó el músculo que recubría la corteza auditiva derecha y se fijó la barra de cabeza al cráneo con cemento dental. Para el mapeo inicial, se tomaron imágenes de la superficie del cerebro a través del cráneo que se mantuvo transparente por saturación con solución salina tamponada con fosfato23. Para volver a mapear 1 a 3 días antes de las imágenes de calcio de dos fotones, se tomaron imágenes de la superficie del cerebro a través de una ventana de vidrio implantada. A los ratones se les inyectó por vía subcutánea clorprotixeno (1,5 mg/kg) antes de la obtención de imágenes. Las imágenes de la vasculatura superficial se adquirieron usando iluminación LED verde (530 nm) y las señales intrínsecas se registraron (16 Hz) usando iluminación roja (625 nm). Cada prueba consistió en una línea de base de 1 s seguida de un estímulo de sonido y un intervalo entre pruebas de 30 s. Se adquirieron imágenes de reflectancia a 717 × 717 píxeles (que cubren 2,3 × 2,3 mm). Las imágenes durante el período de respuesta (0,5 a 2 s desde el inicio del sonido) se promediaron y dividieron por la imagen promedio durante la línea de base. Las imágenes se promediaron entre 5 y 20 intentos para cada sonido, se filtraron con Gauss y se establecieron umbrales para la visualización. Para la cuantificación de las amplitudes de respuesta en áreas individuales, las imágenes se desdibujaron con una ventana gaussiana 2-D (σ = 200 mm) usando el método de deconvolución de Lucy-Richardson. Las áreas auditivas individuales, incluidas A1, AAF, VAF y A2, se identificaron en función de su organización tonotópica característica determinada por sus respuestas a tonos puros (1 s; 75 dB SPL; 3, 10 y 30 kHz)23. Específicamente, A1 se identificó como el área más caudal cuyo gradiente tonotópico viajaba rostrodorsalmente (bajo → alto), y esta área probablemente incluye el campo de ultrasonido (UF) en estudios anteriores31. VAF se identificó como el área más caudal cuyo gradiente tonotópico viajaba rostroventralmente. A1 y VAF convergieron en sus polos de baja frecuencia en la mayoría de los animales12,17,35,36,59. AAF se identificó como el área más rostral cuyo gradiente tonotópico viajaba caudalmente, y la mayoría de los ratones mostraban un gradiente caudoventral. Finalmente, A2 se identificó como el dominio sensible al tono entre VAF y AAF, que típicamente tenía un gradiente tonotópico débil que viajaba ventralmente. En un artículo anterior23 se describieron protocolos más completos para la generación de imágenes de señales intrínsecas y la segmentación de áreas.

Tras el mapeo de las áreas corticales auditivas con imágenes de señal intrínseca, se realizó una craneotomía (2 × 3 mm) sobre la corteza auditiva, dejando intacta la duramadre. La perforación se interrumpió cada 1 o 2 s y el cráneo se enfrió con solución salina tamponada con fosfato para evitar daños por sobrecalentamiento. El virus se inyectó en 5–10 ubicaciones (250 µm de profundidad desde la superficie pial, 30 nL/sitio a 10 nL/min). Para obtener imágenes de células piramidales, se inyectó AAV9.syn.GCaMP6s.WPRE.SV40 (2 × 1012 copias del genoma por ml) en ratones C57BL/6J o VGAT-Cre × Ai9. Se colocó una ventana de vidrio sobre la craneotomía y se aseguró con cemento dental. Se inyectó dexametasona (2 mg/kg) antes de la craneotomía. Se inyectaron enrofloxacina (10 mg/kg) y meloxicam (5 mg/kg) antes de que los ratones fueran devueltos a su jaula de origen. Se realizaron imágenes de calcio de dos fotones 2 a 3 semanas después de la implantación de la ventana crónica para garantizar un nivel adecuado de expresión de GCaMP6s. Se realizó un segundo experimento de imágenes de señales intrínsecas a través de la ventana crónica de 1 a 3 días antes de las imágenes de calcio para confirmar mapas intactos de la corteza auditiva. El día de la toma de imágenes de calcio, se fijó la cabeza de los ratones despiertos bajo el microscopio de dos fotones dentro de una cámara de atenuación de sonido hecha a medida. Los ratones generalmente permanecieron despiertos sin mostrar signos de lucha intensa relacionada con el estrés durante 1 a 2 h de fijación de la cabeza. GCaMP6s se excitó a 925 nm (InSight DS+, Newport) y las imágenes (512 × 512 píxeles que cubren 620 × 620 µm) se adquirieron con un microscopio comercial (MOM scope, Sutter) con el software Scanimage (Vidrio) utilizando un objetivo de 16 × ( Nikon) a 30 Hz. Se tomaron imágenes de dos campos de visión para A1 en tres ratones, lo que resultó en 12 campos de visión en total. Las imágenes se adquirieron desde L2/3 (200–300 µm por debajo de la superficie). El movimiento lateral se corrigió mediante alineación de imágenes basada en correlación cruzada60. Los tiempos de entrega de sonido se alinearon con los cuadros de imágenes mediante el registro de señales TTL de tiempo en el software Wavesurfer (Vidrio). Los experimentos se realizaron típicamente durante 2 días. El primer día, se determinaron las mejores frecuencias de las neuronas individuales midiendo las respuestas de tonos puros. El segundo día, se realizaron experimentos de dos tonos desde el mismo campo de visión que el primer día. En la mayoría de los animales, los experimentos de barrido de FM también se realizaron el segundo día. En neuronas individuales, la mejor frecuencia se calculó como la frecuencia con la respuesta más fuerte independientemente de la intensidad del tono. La mejor frecuencia de la población se determinó como el pico del mejor histograma de distribución de frecuencias en cada campo de visión de imágenes.

Las regiones de interés (ROI) correspondientes a cuerpos celulares individuales fueron detectadas automáticamente por el software Suite2P (https://github.com/cortex-lab/Suite2P) y complementadas con dibujo manual. Sin embargo, no usamos la canalización de análisis en Suite 2P después de la detección del ROI, ya que a menudo observamos una sustracción excesiva de las señales de fondo. Todos los ROI se inspeccionaron y editaron individualmente para obtener las formas apropiadas utilizando una interfaz gráfica de usuario personalizada en Matlab. Los píxeles dentro de cada ROI se promediaron para crear una serie temporal de fluorescencia Fcell-meausred(t). Para corregir la contaminación del fondo, se crearon ROI de fondo en forma de anillo (comenzando en 2 píxeles y terminando en 8 píxeles desde el borde del ROI) alrededor de cada ROI de celda. A partir de este ROI de fondo, se excluyeron los píxeles que contenían cuerpos celulares o procesos de las células circundantes (detectados como los píxeles que mostraron grandes aumentos en dF/F no correlacionados con los del ROI de la célula durante toda la sesión de imágenes). Los píxeles restantes se promediaron para crear una serie temporal de fluorescencia de fondo Fbackground(t). La señal de fluorescencia de un cuerpo celular se estimó como F(t) = Fcell_measured(t) – 0,9 × Fbackground(t). Para garantizar una sustracción robusta del neuropilo, solo se incluyeron ROI de células que eran al menos un 3 % más brillantes que los ROI de fondo. Las series de tiempo normalizadas dF/F se generaron después de agregar una pequeña compensación (20 au) a F(t) para evitar la división por valores de referencia extremadamente bajos en casos excepcionales. La ventana de detección de respuesta fue de 1,2 s desde el inicio del sonido para tonos puros de 1 s, 1 s desde el inicio del sonido para estímulos de dos tonos y desde el inicio del sonido hasta 0,3 s después de la compensación del sonido para estímulos de barrido de FM, considerando la cinética lenta de GCaMP6s. Las respuestas provocadas por el sonido se midieron como el área bajo la curva de las trazas dF/F sustraídas de la línea base durante la ventana de detección de respuesta. Se consideró que las células estaban significativamente excitadas si cumplían dos criterios: 1) dF/F tenía que superar un valor de umbral fijo de forma consecutiva durante al menos 0,5 s en más de la mitad de los ensayos. 2) dF/F promediado a través de los ensayos tenía que exceder un valor de umbral fijo de forma consecutiva durante al menos 0,5 s. Los umbrales para la excitación (3,3 × DE durante el período de referencia) se determinaron mediante el análisis de la característica del operador del receptor (ROC) para producir una tasa positiva verdadera del 90 % en las respuestas de tono. Los campos de imágenes de dos fotones se alinearon con los campos de imágenes de señales intrínsecas mediante la comparación de patrones de vasos sanguíneos, y las regiones de interés fuera del borde del área determinadas por imágenes intrínsecas se excluyeron de análisis posteriores.

En experimentos de dos tonos, las magnitudes de respuesta normalizadas en la Fig. 3b se calcularon para pares ROI-dF con respuestas excitatorias significativas en al menos un dT. Para cada par ROI-dF, las amplitudes de respuesta se normalizaron a su valor máximo en los dT, y estos valores se promediaron en todos los dF y ROI en cada área cortical. El índice de linealidad (LI) se determinó utilizando trazas medias de dF/F en al menos cinco ensayos de presentaciones de cada estímulo sonoro. Para cada ROI, se calculó LI para cada combinación dF-dT solo si se evocaron respuestas excitatorias significativas en el par dF-dT, el tono central o el tono dF. LI se calculó como (T - L)/(T + L), donde T representa la respuesta a un estímulo de dos tonos y L representa la suma lineal de las respuestas a los tonos presentados solos. Las amplitudes de respuesta se calcularon como valores medios de dF/F durante las ventanas de detección de respuesta, y las amplitudes negativas se forzaron a 0 para mantener el rango de LI entre −1 y 1. Los mapas de interacción espectrotemporal se suavizaron aplicando un filtro gaussiano 2-D (estándar). desviación = 0,4, correspondiente a 0,1 oct y 10 ms para los ejes dF y dT, respectivamente) a matrices LI de 9 × 9. Los pares de dF-dT con integración no lineal significativa se determinaron comparando la distribución de amplitudes para respuestas de dos tonos (cinco ensayos) con todas las combinaciones de respuestas de tono de componente sumadas linealmente (cinco ensayos de tono central × cinco ensayos de tono dF = 25 combinaciones) . Los valores de p se calcularon mediante la prueba de suma de rangos de Wilcoxon y se utilizó un nivel de significación relativamente alto de 0,1 debido al pequeño número de ensayos.

Las neuronas se clasificaron por sus respuestas preferenciales a estímulos de dos tonos desplazados o coincidentes en la Fig. 3e. Las neuronas sensibles a dos tonos se clasificaron como de coincidencia (desplazamiento), prefiriéndose si la amplitud de respuesta para los dos tonos coincidentes (desplazados) era más de 1,5 veces mayor que la de los dos tonos desplazados (coincidentes). Fuera de las neuronas que prefieren el cambio, las neuronas se clasificaron adicionalmente como que prefieren dT negativas (positivas) si la amplitud de respuesta para dT negativas (positivas) era más de 1,5 veces mayor que las de dT positivas (negativas). Las amplitudes de respuesta para los estímulos desplazados se calcularon como el promedio de 5 dFs × 8 dTs desplazados = 40 pares de dF-dT, y las de los estímulos coincidentes se calcularon como el promedio de 5 dFs. El índice de asimetría en la Fig. 3f se calculó como |(P - N)/(P + N)|, donde P y N representan la suma de las amplitudes de respuesta desencadenadas por dos tonos con dT positivos y negativos, respectivamente. Para cuantificar por separado la asimetría de las interacciones facilitadoras y supresoras entre las regiones hacia arriba y hacia abajo, también calculamos el sesgo del índice de linealidad (Biasfac y Biassupp) como la diferencia del LI sumado entre las regiones hacia arriba y hacia abajo. La región ascendente se definió como los cuadrantes combinados dF > 0, dT > 0 y dF < 0, dT < 0, y la región descendente se definió como los cuadrantes combinados dF > 0, dT < 0 y dF < 0, dT > 0. Biasfac (Biassupp) se calculó como la diferencia de LI positivo (negativo) sumado entre las regiones hacia arriba y hacia abajo.

Para medir los patrones de actividad del conjunto, combinamos las neuronas de todos los ratones por separado para los datos A1 y A2 y analizamos los vectores de respuesta de la población en espacios de alta dimensión. Para cada par de dF-dT, se creó un vector de respuesta de población de cada área mediante la concatenación de las amplitudes de respuesta de todos los ROI en los ratones. Las respuestas no significativas se forzaron a 0 para eliminar el ruido. También se generaron vectores de respuesta de población para tonos individuales y la suma lineal de tonos individuales. El coeficiente de correlación de Pearson se calculó entre los vectores de respuesta de la población a los estímulos de dos tonos y la suma lineal, y luego se promedió a través de dF. De manera similar, se calculó el coeficiente de correlación entre los vectores de respuesta de la población a los estímulos de dos tonos y los tonos individuales, y luego se promedió entre los dF y ambos tonos.

La selectividad de la dirección se determinó utilizando trazas medias de dF/F en cinco ensayos de presentaciones de cada estímulo de barrido de FM. DSI se calculó como (U - D)/(U + D), donde U representa las amplitudes de respuesta desencadenadas por barridos FM ascendentes y D representa las desencadenadas por barridos FM descendentes. Para cada ROI, el DSI se calculó utilizando solo las tasas de FM que provocaron respuestas excitatorias significativas en al menos una dirección. Las amplitudes de respuesta se calcularon como valores medios de dF/F durante las ventanas de medición de respuesta, y las amplitudes negativas se forzaron a cero para mantener el rango de DSI entre −1 y 1. Las amplitudes de respuesta se promediaron a través de velocidades de FM de 10 a 40 oct/s dentro de un rango ascendente o descendente. instrucciones para calcular un valor DSI único para cada ROI (Fig. 4d, e arriba) o calculado por separado para cada tasa de FM (Fig. 4c-e abajo y la Fig. 3 complementaria). Cuatro ratones incluidos en los análisis de barrido A1 se volvieron a analizar a partir de los datos utilizados en nuestro estudio anterior12.

Todos los datos se presentan como media ± SEM. Las diferencias estadísticamente significativas entre las condiciones se determinaron utilizando pruebas paramétricas o no paramétricas estándar en Matlab. Se utilizó la prueba t pareada bilateral para las pruebas pareadas, la prueba de suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones de grupos independientes y la prueba de chi-cuadrado para la comparación de fracciones. Para la comparación de múltiples grupos, se aplicó la corrección de Bonferroni para ajustar los valores de p, o se utilizó un análisis de varianza de dos vías seguido de la prueba de significación honesta de Tukey. Todos los valores de n se refieren al número de celdas, excepto cuando se indica explícitamente que la n se refiere al número de ratones o al número de pares de celdas y sonidos. Los tamaños de muestra no fueron predeterminados por métodos estadísticos, sino que se basaron en los que se usan comúnmente en el campo.

Los datos que respaldan los hallazgos de este estudio se pondrán a disposición del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Hubel, DH & Wiesel, TN Campos receptivos, interacción binocular y arquitectura funcional en la corteza visual del gato. J. Physiol. 160, 106–154 (1962).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Laboy-Juárez, KJ, Langberg, T., Ahn, S. & Feldman, DE Detectores elementales de secuencias de movimiento en la corteza somatosensorial del bigote. Nat. Neurosci. 22, 1438–1449 (2019).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Simons, DJ Integración temporal y espacial en la corteza SI vibrissa de rata. J. Neurofisiol. 54, 615–635 (1985).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Ramírez, A. et al. Campos receptivos espaciotemporales de la corteza de barril revelados por correlación inversa de entrada sináptica. Nat. Neurosci. 17, 866–875 (2014).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sadagopan, S. & Wang, X. Interacciones espectrotemporales no lineales que subyacen a la selectividad para sonidos complejos en la corteza auditiva. J. Neurosci. 29, 11192–11202 (2009).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Razak, KA & Fuzessery, ZM Mecanismos facilitadores subyacentes a la selectividad para la dirección y velocidad de los barridos de frecuencia modulada en la corteza auditiva. J. Neurosci. 28, 9806–9816 (2008).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Brosch, M. & Schreiner, CE Sensibilidad de secuencia de las neuronas en la corteza auditiva primaria del gato. cerebro. Corteza 10, 1155–1167 (2000).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Brosch, M. & Schreiner, CE Evolución temporal de las curvas de sintonización de enmascaramiento directo en la corteza auditiva primaria del gato. J. Neurofisiol. 77, 923–943 (1997).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Razak, KA & Fuzessery, ZM Mecanismos neurales subyacentes a la selectividad para la velocidad y dirección de los barridos modulados por frecuencia en la corteza auditiva del murciélago pálido. J. Neurofisiol. 96, 1303–1319 (2006).

Artículo PubMed Google Académico

Calford, MB & Semple, MN Inhibición monoaural en la corteza auditiva del gato. J. Neurofisiol. 73, 1876–1891 (1995).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Nelken, I., Prut, Y., Vaadia, E. & Abeles, M. Respuestas de la población a sonidos multifrecuencia en la corteza auditiva del gato: familias de sonidos de uno y dos parámetros. Escuchar. Res. 72, 206–222 (1994).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Aponte, DA et al. La dinámica de red recurrente da forma a la selectividad de dirección en la corteza auditiva primaria. Nat. común 12, 314 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, LI, Tan, AYY, Schreiner, CE & Merzenich, MM Topografía y conformación sináptica de la selectividad de dirección en la corteza auditiva primaria. Naturaleza 424, 201–205 (2003).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Suga, N. Propiedades funcionales de las neuronas auditivas en la corteza de los murciélagos ecolocalizadores. J. Physiol. 181, 671–700 (1965).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Shannon-Hartman, S., Wong, D. y Maekawa, M. Procesamiento de estímulos de tonos puros y FM en la corteza auditiva del murciélago FM, Myotis lucifugus. Escuchar. Res. 61, 179–188 (1992).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Tian, ​​B., Reser, D., Durham, A., Kustov, A. y Rauschecker, JP Especialización funcional en la corteza auditiva del mono rhesus. Ciencia 292, 290–293 (2001).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Kline , AM , Aponte , DA , Tsukano , H. , Giovannucci , A. & Kato , HK Activación inhibitoria de la unión sensorial dependiente de la coincidencia en la corteza auditiva secundaria . Nat. común Rev. 12, 4610 (2021).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tasaka, G.-I. et al. La corteza de asociación temporal juega un papel clave en la plasticidad materna impulsada por la audición. Neurona 107, 566-579.e7 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chong, KK, Anandakumar, DB, Dunlap, AG, Kacsoh, DB y Liu, RC Codificación dependiente de la experiencia de trayectorias de frecuencia dependientes del tiempo mediante respuestas de apagado en la corteza auditiva secundaria. J. Neurosci. 40, 4469–4482 (2020).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wernicke, C. El complejo de síntomas afásicos. Arco. Neurol. 22, 280 (1970).

Artículo Google Académico

Hamilton, LS, Oganian, Y., Hall, J. y Chang, EF Codificación paralela y distribuida del habla en la corteza auditiva humana. Cel 184, 4626-4639.e13 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

de Heer, WA, Huth, AG, Griffiths, TL, Gallant, JL y Theunissen, FE La organización cortical jerárquica del procesamiento del habla humana. J. Neurosci. 37, 6539–6557 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Narayanan, DP et al. Restricciones biológicas sobre la orientación estereotáxica de áreas corticales funcionalmente definidas. cerebro. Cortex 33, 3293–3310 (2023).

Artículo PubMed Google Académico

Issa, JB, Haeffele, BD, Young, ED y Yue, DT Mapeo multiescala de la tasa de barrido de frecuencia en la corteza auditiva del ratón. Escuchar. Res. 344, 207–222 (2017).

Artículo PubMed Google Académico

Bregman, AS Análisis de escena auditiva (MIT Press, 1990).

Libro Google Académico

Bregman, AS & Pinker, S. Streaming auditivo y la construcción del timbre. Poder. J. Psychol. 32, 19–31 (1978).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Darwin, CJ Percepción de vocales en presencia de otro sonido: Restricciones en la percepción de formantes. J. Acústica. Soc. Soy. 76, 1636-1647 (1984).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Carandini, M. & Heeger, DJ La normalización como computación neuronal canónica. Nat. Rev. Neurosci. 13(1), 51–62 (2011).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Keller, AJ, Roth, MM & Scanziani, M. La retroalimentación genera un segundo campo receptivo en las neuronas de la corteza visual. Naturaleza 582, 545–549 (2020).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kato, HK, Asinof, SK & Isaacson, JS Control a nivel de red de la sintonización de frecuencia en la corteza auditiva. Neurona 95, 412-423.e4 (2017).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stiebler, I., Neulist, R., Fichtel, I. y Ehret, G. La corteza auditiva del ratón doméstico: diferencias izquierda-derecha, organización tonotópica y análisis cuantitativo de la representación de frecuencia. J.Comp. Fisiol. Sens. Neural Behav. Fisiol. 181, 559–571 (1997).

Artículo CAS Google Académico

Joachimsthaler, B., Uhlmann, M., Miller, F., Ehret, G. y Kurt, S. Análisis cuantitativo de las propiedades de respuesta neuronal en campos corticales auditivos primarios y de orden superior de ratones domésticos despiertos (Mus musculus). EUR. J. Neurosci. 39, 904–918 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Tsukano, H. et al. Delineación de una región organizada en frecuencia aislada de la corteza auditiva primaria del ratón. J. Neurofisiol. 113, 2900–2920 (2015).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Guo, W. et al. Robustez de la topografía cortical a través de campos, láminas, estados anestésicos y tipos de señales neurofisiológicas. J. Neurosci. 32, 9159–9172 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Romero, S. et al. Imágenes celulares y de campo amplio de la organización de la frecuencia del sonido en campos primarios y de orden superior de la corteza auditiva del ratón. cerebro. Corteza 30, 1603–1622 (2020).

Artículo PubMed Google Académico

Isa, JB et al. Imágenes ópticas multiescala de Ca2+ de la organización tonal en la corteza auditiva del ratón. Neurona 83, 944–959 (2014).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ozeki, H., Finn, IM, Schaffer, ES, Miller, KD y Ferster, D. La estabilización inhibitoria de la red cortical subyace a la supresión del entorno visual. Neurona 62, 578–592 (2009).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Litwin-Kumar, A., Rosenbaum, R. & Doiron, B. Estabilización inhibitoria y codificación visual en circuitos corticales con múltiples subtipos de interneuronas. J. Neurofisiol. 115, 1399–1409 (2016).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Tsodyks, MV, Skaggs, WE, Sejnowski, TJ & McNaughton, BL Efectos paradójicos de la modulación externa de las interneuronas inhibitorias. J. Neurosci. 17, 4382–4388 (1997).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Lewicki, MS & Konishi, M. Mecanismos subyacentes a la sensibilidad de las neuronas del cerebro anterior de los pájaros cantores al orden temporal. proc. nacional Academia ciencia EE.UU. 92, 5582–5586 (1995).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Alder, TB & Rose, GJ Integración temporal a largo plazo en el sistema auditivo de los anuros. Nat. Neurosci. 1, 519–523 (1998).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Margoliash, D. Parámetros acústicos subyacentes a las respuestas de las neuronas específicas del canto en el gorrión de corona blanca. J. Neurosci. 3, 1039-1057 (1983).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Branco, T., Clark, B. & Häusser, M. Discriminación dendrítica de secuencias de entrada temporales en neuronas corticales. Ciencia 329, 1671–1675 (2010).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Euler, T., Detwiler, PB y Denk, W. Señales de calcio direccionalmente selectivas en las dendritas de las células amacrinas de estallido estelar. Naturaleza 418(6900), 845–852 (2002).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Branco, T. & Häusser, M. Gradientes de integración sináptica en dendritas de células piramidales corticales individuales. Neurona 69, 885–892 (2011).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Losonczy, A. & Magee, JC Propiedades integrativas de las dendritas oblicuas radiales en las neuronas piramidales CA1 del hipocampo. Neurona 50, 291–307 (2006).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Schiller, J., Major, G., Koester, HJ y Schiller, Y. Picos de NMDA en las dendritas basales de las neuronas piramidales corticales. Naturaleza 404, 285–289 (2000).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Wehr, M. & Zador, A. Mecanismos sinápticos de supresión directa en la corteza auditiva de rata. Neurona 47, 437–445 (2005).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Creutzfeldt, O., Hellweg, FC & Schreiner, C. Transformación talamocortical de respuestas a estímulos auditivos complejos. Exp. Res. cerebral. 39, 87–104 (1980).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Arthur, RM, Pfeiffer, RR & Suga, N. Propiedades de la 'inhibición de dos tonos' en las neuronas auditivas primarias. J. Physiol. 212, 593–609 (1971).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Greenwood, DD, Merzenich, MM & Roth, GL Algunas observaciones preliminares sobre las interrelaciones entre la supresión de dos tonos y la conducción de tonos combinados en el núcleo coclear anteroventral del gato. J. Acústica. Soc. Soy. 59, 607–633 (1976).

Artículo ADS CAS PubMed Google Scholar

Winter, IM & Palmer, AR Nivel de dependencia de las respuestas de la unidad de inicio del núcleo coclear y facilitación por segundos tonos o ruido de banda ancha. J. Neurofisiol. 73, 141–159 (1995).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Spirou, GA, Davis, KA, Nelken, I. & Young, ED Integración espectral por interneuronas tipo II en el núcleo coclear dorsal. J. Neurofisiol. 82, 648–663 (1999).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Palmer, AR & Winter, IM La ventana temporal de la facilitación de dos tonos en unidades de inicio del núcleo coclear ventral. Audiol. Neurool. 1, 12–30 (1996).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Ohga, S. et al. Vías de transmisión directas desde el tálamo auditivo lemniscal hasta el campo auditivo secundario en ratones. cerebro. Corteza 28, 4424–4439 (2018).

Artículo PubMed PubMed Central Google Académico

Bhaya-Grossman, I. & Chang, EF Cálculos del habla de la circunvolución temporal superior humana. año Rev. Psicol. 73, 79–102 (2022).

Artículo PubMed Google Académico

Bhumika, S. et al. Un período crítico tardío para los barridos de frecuencia modulada en el sistema auditivo del ratón. cerebro. Cortex 30, 2586–2599 (2020).

Artículo PubMed Google Académico

Sołyga, M. & Barkat, TR Distinta integración de sonidos espectralmente complejos en cortezas auditivas primarias de ratón. Escuchar. Res. 417, 108455 (2022).

Artículo PubMed Google Académico

Liu, J. et al. Procesamiento paralelo de la dinámica del sonido a través de la corteza auditiva del ratón a través de entradas talámicas con patrones espaciales y distintos circuitos intracorticales areales. Rep. Celular 27, 872-885.e7 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Mitani, A., Dong, M. y Komiyama, T. La interfaz cerebro-computadora con neuronas inhibidoras revela estrategias específicas de subtipo. actual Biol. 28, 77-83.e4 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Académico

Descargar referencias

Agradecemos a Hiroaki Tsukano y Michellee Garcia por sus comentarios sobre el manuscrito. Este trabajo fue apoyado por NIDCD (R01DC017516), NIH BRAIN Initiative (RF1NS128873), Pew Biomedical Scholarship, Whitehall Foundation, Klingenstein-Simons Fellowship, Foundation of Hope (HKK) y NINDS (F31-NS111849, T32-NS007431; AMK).

Estos autores contribuyeron por igual: Amber M. Kline y Destinee A. Aponte.

Departamento de Psiquiatría, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC, 27599, EE. UU.

Amber M. Kline, Destinee A. Aponte y Hiroyuki K. Kato

Centro de Neurociencias, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC, 27599, EE. UU.

Amber M. Kline, Destinee A. Aponte y Hiroyuki K. Kato

Instituto de Carolina para Discapacidades del Desarrollo, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Chapel Hill, NC, 27599, EE. UU.

Hiroyuki K. Kato

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

También puede buscar este autor en PubMed Google Scholar

AMK, DAA y HKK diseñaron el proyecto y analizaron los datos. AMK y DAA realizaron experimentos. AMK y HKK escribieron el manuscrito.

Correspondencia a Hiroyuki K. Kato.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Acceso abierto Este artículo tiene una licencia internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente. proporcionar un enlace a la licencia Creative Commons e indicar si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la regulación legal o excede el uso permitido, deberá obtener el permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Reimpresiones y permisos

Kline, AM, Aponte, DA & Kato, HK Distinta integración espectrotemporal no lineal en las cortezas auditivas primaria y secundaria. Informe científico 13, 7658 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34731-6

Descargar cita

Recibido: 10 enero 2023

Aceptado: 06 mayo 2023

Publicado: 11 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-34731-6

Cualquier persona con la que compartas el siguiente enlace podrá leer este contenido:

Lo sentimos, un enlace para compartir no está disponible actualmente para este artículo.

Proporcionado por la iniciativa de intercambio de contenido Springer Nature SharedIt

Al enviar un comentario, acepta cumplir con nuestros Términos y Pautas de la comunidad. Si encuentra algo abusivo o que no cumple con nuestros términos o pautas, márquelo como inapropiado.