Modelado de mecanismos y aplicación del proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza

Jul 06, 2023

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 8311 (2023) Citar este artículo

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La percolación es un método de extracción común en la industria de procesamiento de alimentos. En este trabajo, tomando como ejemplo la extracción por percolación de ácido salvianólico B de Salvia miltiorrhiza (Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma), se derivó el modelo del mecanismo de percolación. El coeficiente de reparto volumétrico se calculó en función de la impregnación. experimento. La porosidad de la capa del lecho se midió mediante un experimento de percolación de un solo factor y el coeficiente de transferencia de masa interna se calculó mediante los parámetros obtenidos ajustando el modelo cinético de impregnación. Después de la selección, se usaron las fórmulas de Wilson y Geankoplis, y Koch y Brady para calcular el coeficiente de transferencia de masa externa y el coeficiente de difusión axial, respectivamente. Después de sustituir cada parámetro en el modelo, se predijo el proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza, y el coeficiente de determinación R2 fue todo mayor a 0.94. Se utilizó el análisis de sensibilidad para mostrar que todos los parámetros estudiados tenían un impacto significativo en el efecto de predicción. Sobre la base del modelo, se estableció y verificó con éxito el espacio de diseño, incluida la gama de propiedades de la materia prima y los parámetros del proceso. Al mismo tiempo, el modelo se aplicó a la extracción cuantitativa y la predicción del punto final del proceso de percolación.

La percolación es un método de extracción común de la medicina tradicional china. Generalmente, el extracto se coloca en un percolador, el solvente se agrega continuamente en el percolador y la solución después de la extracción se recolecta al mismo tiempo. Entre las 1609 preparaciones contenidas en la edición 2020 de la Farmacopea China (Parte I), alrededor del 9,8% de las preparaciones involucraron el proceso de percolación, con un total de 157 especies1. Las ventajas de la percolación son que el equipo es simple y la operación es fácil. La ventaja de la percolación para extraer la medicina tradicional china es que el proceso es suave, lo que favorece la obtención de componentes o componentes térmicamente inestables, etc. La desventaja es que el consumo de disolvente es grande y el tiempo de extracción es largo2.

Los métodos de modelado actuales para el proceso de percolación incluyen el modelado estadístico y el modelado mecanicista. El modelado estadístico es el método de modelado más utilizado en la investigación del proceso de percolación.

Cao Hui utilizó el diseño de Box-Behnken para estudiar los efectos de la concentración de etanol, el tiempo de inmersión y el caudal de percolación en el contenido total de saponina y la tasa de extracción total de saponina del proceso de percolación. Se utilizó el modelado polinomial de segundo orden, y el modelo se utilizó además para optimizar los parámetros del proceso3. Chen Weilin et al. investigó los tres parámetros de concentración de etanol, dosificación de solvente y tasa de flujo de percolación en el proceso de extracción por percolación de Qixue Shuangbu Tinctura con un diseño de Box-Behnken, y estableció un modelo polinomial de segundo orden con la concentración de los componentes índice y extractos como el indicadores de inspección, luego optimizó los parámetros4. El método de modelado del trabajo anterior es simple y el cálculo es fácil, pero no se considera la influencia de la diferencia en la calidad de los medicamentos entre lotes.

Wang Xiaoyu adoptó la idea del control anticipativo para optimizar los parámetros del proceso de Sophora flavescens Alt. y percolación de Heterosmilax japonica Kunth. Utilizaron un polinomio de segundo orden para establecer un modelo cuantitativo entre la información de calidad de la materia prima, los parámetros del proceso y el efecto del proceso de percolación. Luego, la información de calidad de los nuevos lotes de piezas medicinales se introdujo en el modelo, de modo que se puedan calcular los parámetros optimizados del proceso de percolación5. La idea es ajustar los parámetros del proceso de acuerdo con la fluctuación de la calidad de la materia prima entre lotes, lo que conduce a estabilizar la calidad del extracto de percolación entre lotes. Este método puede reflejar la diferencia de calidad de la materia prima en el modelo, pero es difícil de aplicar a diferentes equipos de percolación.

El grupo de investigación de Strube de la Universidad Tecnológica de Clausthal ha llevado a cabo una investigación exhaustiva sobre el modelado del mecanismo del proceso de percolación. El modelo del mecanismo del proceso de percolación se ha establecido para simular el proceso de extracción por percolación de bayas de pimiento y vainas de vainilla, y se han logrado buenos resultados de predicción6. Utilizaron microscopía electrónica de barrido, imágenes Raman/infrarrojas y otras tecnologías para estudiar y determinar parámetros como la porosidad y la distribución del tamaño de las partículas de los materiales medicinales. Y midieron el contenido de los componentes objetivo en los materiales medicinales y la curva de equilibrio de impregnación y utilizaron experimentos con trazadores para determinar el coeficiente de difusión axial y el vacío de la capa del lecho. Finalmente, los parámetros anteriores se utilizaron para los cálculos del modelo7. Compararon el efecto de usar la ley de Fick y la ecuación de Maxwell-Stefan para simular el efecto de la difusión en el proceso de extracción de agua, y encontraron que los datos predichos por la ecuación de Maxwell-Stefan tienen mayor precisión8. El grupo de investigación ha investigado en profundidad el modelado de mecanismos del proceso de percolación. El modelo de mecanismo establecido puede reflejar la esencia del proceso de percolación y tiene las ventajas de ser aplicable a diferentes lotes de materiales medicinales y diferentes equipos, lo que contribuye a mejorar la comprensión del proceso de producción. Sin embargo, los métodos de medición de parámetros tales como el tamaño de partícula y el vacío de la capa de lecho de los materiales medicinales son relativamente complicados, y los requisitos de instrumentos y equipos son relativamente altos.

Salvia miltiorrhiza (Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma) es una materia médica china de uso común para promover la circulación sanguínea y eliminar la estasis sanguínea. Tiene una amplia gama de efectos farmacológicos y se utiliza principalmente para el tratamiento de la menstruación irregular, palpitaciones, insomnio y diversas enfermedades cardiovasculares, en particular la angina de pecho y el infarto de miocardio9. Su ingrediente activo soluble en agua, ácido salvianólico B (SAB), se degrada fácilmente a alta temperatura10. Por lo tanto, es más adecuado extraer SAB por el método de percolación. En este trabajo, tomando como ejemplo la percolación y extracción de Salvia miltiorrhiza, se llevó a cabo la investigación del modelado del mecanismo del proceso de percolación. Se discutió el método de medición y cálculo de parámetros, y el espacio de diseño de los parámetros se obtuvo mediante el cálculo utilizando el modelo de mecanismo establecido, y se propusieron los métodos de extracción cuantitativa y control de punto final, que se verificaron con nuevos lotes de materiales medicinales.

Las fuentes de diferentes Salvia miltiorrhiza se muestran en la Tabla 1, la sustancia de referencia SAB (Número de lote: 200602, pureza ≥ 98%) fue suministrada por Shanghai Winherb Pharmaceutical Technology Development. El acetonitrilo de grado HPLC y el metanol de grado HPLC se obtuvieron de Merck (Darmstadt, Alemania). No se requirieron permisos específicos para los estudios de campo descritos. La recolección de material vegetal y la realización de investigaciones experimentales sobre dichas plantas cumplieron con las directrices nacionales de China. Los lotes D1 a D4 se usaron para la construcción y el ajuste del modelo, y los lotes D5 se usaron para la validación del modelo.

La salvia miltiorrhiza se tritura con un triturador de material medicinal (DFY-200, Wenling Linda Machinery Co., Ltd.). Se pusieron 15,0 g de polvo de Salvia miltiorrhiza en un matraz cónico y se añadieron 90,0 g de agua ultrapura (Milli-Q, Millipore). El lote de hierbas medicinales y el tamaño de partícula de las tabletas de medicina china se utilizaron como variables y se realizaron múltiples grupos de experimentos en paralelo. La impregnación se terminó en diferentes puntos de tiempo respectivamente. Se realizó una filtración para obtener extracto de Salvia miltiorrhiza. La SAB en el extracto de Salvia miltiorrhiza se detectó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) (Sistema 1100, Agilent Technologies). Las curvas cinéticas de impregnación medidas se ajustaron mediante las fórmulas (1) a (3) respectivamente.

Modelo cinético de primer orden11:

donde, C representa la concentración, \({C}_{eq}\) representa la concentración de SAB en solución en el equilibrio de inmersión, k representa la constante de tasa de extracción general, \(t\) representa el tiempo.

Modelo de Peleg12:

donde, k1 representa la constante de velocidad de Peleg, k2 representa la constante de capacidad de Peleg.

Modelo de difusión13:

donde, Deff representa el coeficiente de difusión aparente, \(r\) representa el radio de partículas medicinales. En este trabajo sólo se toman los tres primeros elementos de la sumatoria infinita.

Los pasos del método de extracción ultrasónica son los siguientes1. Se pesaron exactamente 0,15 g de polvo de Salvia miltiorrhiza (pasados ​​por un tamiz No. 3) y se colocaron en un matraz cónico con tapa. Se agregaron con precisión 50 ml de solución mixta de metanol-agua (8:2, v/v) y se pesaron. Después de ultrasonicar (50 W, 40 kHz) durante 30 min y enfriar, la solución mixta de metanol y agua (8: 2, v / v) se pesó nuevamente y el volumen de la solución se ajustó a 50 ml. Después de filtrar, se determinó la concentración de SAB en el filtrado por HPLC.

Los pasos del método de impregnación múltiple son los siguientes. Se pusieron 20,0 g de polvo de Salvia miltiorrhiza de cierto tamaño de partícula en un matraz cónico, con aproximadamente 20 veces de agua. Este matraz cónico se colocó en un oscilador termostático de baño de agua (ZBR-CD-19, Shanghai Lichen Bangxi Instrument Technology Co., Ltd.) a 25 °C durante 2 h. Después de la filtración, se recogió el filtrado. Se siguió añadiendo 10 veces de agua a los materiales medicinales en el matraz cónico para la impregnación durante 2 h. Este paso se repitió 3 veces. Finalmente, se determinó por HPLC el contenido de SAB en la última solución de impregnación. Todos los filtrados se integraron juntos. Luego se determinó el volumen de filtrado y también se determinó por HPLC el contenido de SAB en el filtrado.

Se añadió polvo de Salvia miltiorrhiza y agua con diferentes proporciones de sólido a líquido a matraces cónicos, colocados en un oscilador termostático al baño maría a 25 °C durante 18 h. Luego, la mezcla se filtró con una gasa para separar el extracto de los materiales medicinales, y se midió la calidad de los materiales medicinales y la calidad y el volumen del extracto, respectivamente. El contenido de SAB en el extracto se determinó mediante HPLC y el coeficiente de partición de volumen de los materiales medicinales se calculó mediante las fórmulas (4) a (6).

De acuerdo con la ley de conservación de la masa, podemos obtener el resultado:

donde, V es volumen, \(C\) es concentración, los subíndices w y s se refieren a soluciones y materiales medicinales respectivamente; M0 es el contenido de SAB de Salvia miltiorrhiza y m es la masa medicinal.

Se supone que el interior de las partículas de material medicinal es uniforme y que la concentración de SAB dentro de los gránulos de material medicinal y la superficie exterior del material medicinal están relacionadas linealmente. Cuando se alcanza el equilibrio cinético, se considera que la concentración de la solución superficial del material medicinal es igual a la concentración de la solución total. Por lo tanto, la fórmula para calcular el coeficiente de partición de volumen (\({D}_{is}\)) fue la siguiente:

Por lo tanto, la fórmula de cálculo final de \({D}_{is}\) se mostró en la ecuación. (6):

Salvia miltiorrhiza fue triturada, luego pasada a través de mallas de diferentes tamaños. Se impregnó un cierto rango de malla (el rango de tamaño de partícula del polvo de Salvia miltiorrhiza en el rango de tamaño de malla a continuación) del polvo de Salvia miltiorrhiza con aproximadamente 6 veces la cantidad de agua. Después de hincharse por completo, se colocó en un cilindro de percolación con un diámetro de 5 cm y se sumergió durante 12 h. Posteriormente, se usó agua como solvente y se realizó la percolación a un determinado caudal (bomba peristáltica, BL100, Changzhou Vesil Fluid Technology Co., Ltd.). La solución de percolación en diferentes momentos se recogió y se determinó por HPLC para obtener la curva del proceso de percolación. De acuerdo con las condiciones experimentales de la Tabla 2, se realizó el experimento de percolación de factor único de Salvia miltiorrhiza.

Los análisis se realizaron en la columna Agilent Extend-C18 (5 μm, 4,6 × 250 mm) con la temperatura de la columna controlada a 25 °C; El caudal de disolvente se mantuvo en 1 ml/min, mientras que el volumen de inyección de la muestra se fijó en 5 μl. La longitud de onda de detección fue de 281 nm. La fase móvil estaba compuesta por el disolvente A (0,1% (v/v) de ácido fórmico en agua) y el disolvente B (acetonitrilo). Los gradientes de disolvente fueron los siguientes: 0–10 min 7–17 % B, 10–16 min 17–21 % B, 16–32 min 21–21 % B, 32–40 min 21–29 % B, 40–44 min 29–35% B, 44–50 min 35–72% B, 50–55 min 72–30% B. El cromatograma típico obtenido se muestra en la Fig. 1.

Cromatografía líquida de SAB. (a) cromatograma de la sustancia de referencia SAB; (b) cromatograma de muestra de solución de percolación de Salvia miltiorrhiza.

El proceso de derivación se refiere al proceso de transferencia de masa en la cromatografía en columna15. Tome un elemento infinitesimal de microelementos de la columna de percolación para su análisis, como se muestra en la Fig. 2.

Diagrama esquemático de la transferencia de masa en una columna de percolación. (a) Diagrama del dispositivo de percolación; (b) Diagrama esquemático de percolación. (h es la altura de la columna de percolación, u0 es el caudal, Dax es la difusividad axial, Kx es el coeficiente de transferencia de masa, \({C}_{w}^{*}\) es la concentración de ingredientes en el exterior superficie de partículas de material medicinal).

Como se muestra en la Fig. 2b, para que un elemento infinitesimal en la columna de percolación realice un cálculo de material constante, el cambio de la concentración de SAB se vio afectado por tres factores: flujo de solvente, difusión axial y transferencia de masa. De acuerdo con el principio de conservación de la masa, se puede obtener la fórmula (7).

donde, ε es la porosidad del lecho, \(a\) es el área superficial específica de las partículas medicinales. Asumiendo que las partículas del material medicinal son esféricas ideales, la fórmula para calcular el área superficial específica es:\(a=\frac{3}{r}\). Por lo tanto, la fórmula (7) se puede transformar en la fórmula (8).

La condición inicial de la fórmula anterior es: la concentración de la fase acuosa es constante antes de ingresar a la columna de percolación. Podemos obtener la fórmula (9).

Las condiciones de contorno son: la concentración de la fase acuosa no cambiará después de que abandone la columna de filtración. Podemos obtener la fórmula (10).

De manera similar, para el análisis de la fase de material medicinal en un elemento infinitesimal de la columna de percolación, la concentración de SAB en los gránulos de material medicinal cambia a la concentración que ingresa a la fase acuosa a través de la transferencia de masa de interfase. Podemos obtener la fórmula (11).

Asumiendo que el interior de las partículas del material medicinal es uniforme, la relación de equilibrio sólido-líquido es una relación lineal simple. Por lo tanto, podemos obtener la fórmula (12).

De arriba de todo, podemos obtener la fórmula (13).

De acuerdo con las fórmulas anteriores, el software Matlab se usa para construir un modelo de percolación para predecir el proceso de percolación. Con el fin de evaluar el efecto de predicción del modelo. Se eligió el coeficiente de determinación R2 para evaluar el modelo. La fórmula para el coeficiente de determinación R2 es la siguiente:

donde, \({y}_{i}\) es el valor medido de i punto en la curva de percolación, \(\overline{{y }_{i}}\) es el valor promedio de los valores medidos de todos puntos en la curva de percolación, \(\widehat{{y}_{i}}\) es el valor predicho del punto i en la curva de percolación, j es el número de puntos.

Se utilizó el software Matlab (MathWorks, 2018b) para escribir el programa y calcular el espacio de diseño. El diagrama de flujo de cálculo se mostró en la Fig. 3. Los cálculos del espacio de diseño tomaron en cuenta las perturbaciones de los parámetros. Antes de sustituir una combinación de parámetros en la fórmula de percolación para el cálculo, se agregó un valor aleatorio dentro de un cierto rango al valor del parámetro optimizado establecido para simular la perturbación del parámetro generada en la producción real. Después de calcular la combinación de parámetros n veces, el resultado obtenido se puede considerar como el grupo de resultados que puede producir la combinación de parámetros con diferentes errores. Comparando los valores en el grupo de resultados con el rango objetivo establecido, se puede obtener la probabilidad de que los resultados alcancen el objetivo en el grupo de resultados, es decir, la probabilidad de alcanzar el objetivo. Se calcularon diferentes combinaciones de parámetros para obtener la probabilidad de alcanzar el estándar de cada combinación de parámetros, y el rango de combinaciones de parámetros superior a la probabilidad establecida de alcanzar el estándar se considera como el espacio de diseño.

Diagrama de flujo de cálculo del espacio de diseño.

Se midieron las curvas cinéticas de impregnación de Salvia miltiorrhiza con cuatro tamaños de partículas de malla 5–10, 10–24, 24–50 y 50–65 en tres lotes de D1, D2 y D3. Las curvas cinéticas de impregnación se muestran en la Fig. 4. Puede verse en la Fig. 4c y (d) que cuando el tamaño de partícula de las piezas medicinales de Salvia miltiorrhiza era pequeño, el equilibrio de impregnación se alcanzaba en 5 min. Esto puede deberse a las siguientes dos razones. En primer lugar, cuando los polvos de material medicinal eran más pequeños, se destruyeron más paredes celulares en el proceso de pulverización, lo que redujo la resistencia a la transferencia de masa. En segundo lugar, el tamaño de partícula más pequeño del material medicinal aumentó su área de superficie para la transferencia de masa. Al mismo tiempo, aumentó el área de superficie específica del material medicinal, lo que también favoreció la difusión del ingrediente activo. Se puede ver en la Fig. 4a,b que la concentración de SAB aumentó al principio cuando el tamaño de partícula de las piezas medicinales de salvia era más grande, y luego tendió gradualmente a alcanzar el equilibrio después de un cierto período de tiempo. El contenido de ingredientes activos en materiales medicinales de diferentes fuentes era bastante diferente y, por lo tanto, la concentración del extracto también era diferente cuando estaban en equilibrio. En general, el equilibrio de impregnación se puede lograr en un período de tiempo relativamente corto, e incluso los materiales medicinales de 5 a 10 mallas pueden alcanzar el equilibrio de impregnación básicamente en 5 h.

Curva cinética de impregnación. (a) malla 5–10; (b) malla 10–24; (c) malla 24-50; (d) Malla 50–65 (el cuadrado rojo abierto representa D1, el círculo verde abierto representa D2, el triángulo azul abierto representa D3, representa la curva de ajuste del modelo de difusión).

Dado que los materiales medicinales de malla 24–50 y malla 50–65 se equilibran rápidamente, solo se utilizaron materiales medicinales de malla 5–10 y malla 10–24 para el ajuste del modelo cinético. Los resultados de ajuste del modelo cinético de los tres lotes de materiales medicinales se muestran en la Tabla 3. Puede verse en la Tabla 3 que para las curvas de impregnación de Salvia miltiorrhiza con diferentes lotes y diferentes tamaños de partículas, el efecto de ajuste de cada modelo cinético fue relativamente bueno, y el R2 obtenido por la mayoría de los ajustes fue superior a 0,90, entre los cuales el modelo de Difusión tuvo el mejor efecto de ajuste. De hecho, podemos encontrar que el R2 promedio del modelo de Peleg y el modelo de Difusión es relativamente cercano, lo que indica que ambos modelos pueden ajustarse bien a las curvas cinéticas. Sin embargo, considerando que el significado físico de los parámetros del modelo de Difusión es más explícito (donde \({D}_{eff}\) es el coeficiente de difusión aparente), finalmente se optó por el modelo de Difusión. La curva obtenida del ajuste se muestra en la Fig. 4, y los valores de los parámetros obtenidos del ajuste se muestran en la Tabla 4. Puede verse que los parámetros de ajuste del mismo lote de materiales medicinales de diferentes tamaños de partículas eran relativamente similares, lo que indicó que el lote de materiales medicinales es un factor importante que afecta el proceso de maceración.

De acuerdo con la Tabla 2, los resultados obtenidos del experimento de percolación de un solo factor se muestran en la Fig. 5. En la Fig. 5 se puede ver que cuando el tamaño de partícula era mayor, la resistencia a la difusión de los componentes en las partículas medicinales era relativamente grande. Por lo tanto, la velocidad de difusión de SAB fue lenta, la concentración de la curva de percolación disminuyó más lentamente y el tiempo requerido para lograr el mismo rendimiento objetivo fue más prolongado. Cuando el caudal de percolación fue mayor, la concentración de la curva de percolación disminuyó más rápido y la velocidad de extracción fue mayor. La masa del material medicinal afectó principalmente al rendimiento final de SAB pero no tuvo un efecto evidente en la velocidad decreciente de la curva de percolación. Para diferentes lotes de Salvia miltiorrhiza, cuanto mayor sea el contenido de SAB por unidad de masa, mayor será el rendimiento final. Esto mostró que el proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza se vio afectado por múltiples factores.

La curva de percolación de Salvia miltiorrhiza bajo diferentes condiciones. (a) flujo de percolación; (b) Tamaño de la pieza; (c) Dosificación de materiales medicinales; d) lote de materiales medicinales (el punto representa el valor experimental, — representa el valor predictivo).

En este trabajo se determinó el contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza por extracción ultrasónica y métodos de impregnación múltiple. El contenido de SAB en algunos lotes de materiales medicinales medidos por el método de extracción ultrasónica y el método de inmersión múltiple se muestra en la Tabla 5. Los resultados del método de extracción ultrasónica y el método de impregnación múltiple tuvieron poca diferencia. En comparación con el método de impregnación múltiple, el método de extracción por ultrasonidos era más simple y requería menos tiempo. Por lo tanto, el contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza se determinó mediante el método de extracción ultrasónica. A partir de los resultados de la medición, el contenido de SAB en diferentes lotes de materiales medicinales varía mucho, pero el tamaño de las partículas tuvo poco efecto sobre la cantidad máxima de extracción de SAB. Esto sugiere que si el tiempo de extracción es más largo, aún podemos lograr un efecto de extracción satisfactorio sin usar tamaños de partículas más pequeños.

De acuerdo con la Fórmula (3), se calculó la Dis de diferentes lotes de Salvia miltiorrhiza con diferentes tamaños de partículas como se muestra en la Tabla 6. En la Tabla 6 se puede ver que la Dis de SAB en diferentes lotes y diferentes tamaños de partículas de Salvia miltiorrhiza en la etapa de inmersión fueron similares, básicamente entre 1.1 y 1.35. Hubo una cierta brecha en el Dis de materiales medicinales entre diferentes lotes, pero el valor promedio está entre 1,15 y 1,30. Entre diferentes tamaños de partículas en el mismo lote, el Dis aumentó ligeramente con la disminución del tamaño de partículas. Bajo el mismo tamaño de partícula en el mismo lote, la diferencia general de Dis de materiales medicinales medidos por diferentes proporciones sólido-líquido fue pequeña. Debido al pequeño cambio de Dis, para simplificar los parámetros del modelo, el valor promedio de Dis de cada lote de materiales medicinales de malla 10–24 fue 1,21 para predecir el valor de Dis del proceso de percolación posterior.

De acuerdo con los datos cinéticos de impregnación en 3.1, el tiempo para alcanzar el equilibrio fue relativamente corto durante la impregnación de Salvia miltiorrhiza, y el tiempo inicial de percolación dinámica puede considerarse como el tiempo de equilibrio de impregnación. Por lo tanto, la Fórmula (15) se puede derivar y calcular de acuerdo con las Fórmulas (4) y (5). Se obtuvo el valor predicho \({C}_{w}^{0}\) en el momento inicial del experimento de percolación de un solo factor. Al mismo tiempo, se calculó el error relativo RE de su predicción según la Fórmula (16).

El valor experimental y el valor predicho en el tiempo inicial del experimento de percolación de un solo factor predicho por la Fórmula (15) se muestran en la Fig. 6, y el valor RE fue 5,8%. En general, el valor previsto de la concentración de SAB en el momento inicial de la percolación no fue muy diferente del valor real y el error relativo fue inferior al 10 %, lo que indica que el método de predicción era factible. Aunque los materiales medicinales se sumergieron en la columna de percolación y no se pudieron sacudir como en la prueba de cinética de inmersión, el equilibrio sólido-líquido se logró básicamente debido al largo tiempo de inmersión.

Valores pronosticados y experimentales de la concentración de salida en el momento inicial del experimento de percolación de un solo factor.

En este estudio, se utilizaron diferentes tipos de tamices para distinguir el tamaño de partícula del polvo medicinal chino. Por lo tanto, de acuerdo con el tamaño de la malla, se tomó como tamaño de partícula del material medicinal el valor promedio del diámetro de la malla de la malla, que fue de 0,3 cm (5–10 mesh), 0,1425 cm (10–24 mesh) , 0,0603 cm (malla 24–50). Después de la percolación, el agua en la columna de percolación se obtuvo por filtración, se midió el volumen y la proporción del agua con respecto al volumen total de la columna de percolación se consideró como el vacío de la capa de lecho. Al predecir la curva de percolación, se debe conocer la altura total H de la columna de percolación. Por lo tanto, según los nueve grupos de experimentos de un solo factor en la Tabla 2, se calculó el coeficiente de expansión α del material medicinal (el volumen del material medicinal por unidad de peso después de que el material medicinal se hinchó por completo). El volumen en el cilindro de percolación después del hinchamiento, y luego predice aproximadamente la altura total H de la columna de percolación durante la percolación. Entre ellos, el coeficiente de expansión de los materiales medicinales se calcula mediante la fórmula (17).

donde, d representa el diámetro del tubo de filtración. H se calculó mediante la fórmula (18).

El ε y α de los materiales medicinales medidos en el experimento de percolación de un solo factor obtenido de acuerdo con la Tabla 2 se muestran en la Tabla 7. En la Tabla 7 se puede ver que bajo diferentes lotes y condiciones experimentales, el ε no fue muy diferente, lo que estaba alrededor de 0.3–0.4, y el α está mayormente entre 3.5 y 4.5. Para simplificar el cálculo, se tomaron como valores promedio tanto el coeficiente de vacío como el de relación de expansión de los materiales medicinales, que fueron 0,37 y 3,81, respectivamente, y se establecieron como valores fijos en el cálculo de predicción posterior.

Del análisis en la Fig. 2, se puede ver que la lixiviación de componentes en Salvia miltiorrhiza incluye principalmente dos pasos, uno fue la transferencia de masa desde el interior del material medicinal a la superficie del material medicinal, y el otro fue la difusión. desde la superficie del material medicinal hasta la solución. Por lo tanto, al calcular, el coeficiente de transferencia de masa (Kx) se puede dividir en coeficiente de transferencia de masa interna (kint) y coeficiente de transferencia de masa externa (kext). La fórmula de cálculo se enumeró como Fórmula (19)16.

La fórmula para calcular el coeficiente de transferencia de masa interna se muestra en la Fórmula (20)16. El valor de Deff se puede calcular de acuerdo con el valor de \(\frac{{D}_{eff}}{{r}^{2}}\) de Salvia miltiorrhiza sumergiendo por ajuste. El valor medio de Deff en malla 5–10 fue de 1,073 × 10–8 m2/min, y el valor medio de Deff en malla 10–24 fue de 1,104 × 10–8 m2/min. Los dos valores fueron similares y, debido a la simplicidad del cálculo, el promedio puede ser de 1,089 × 10–8 m2/min.

Hubo muchos informes sobre el coeficiente de transferencia de masa externa. Se seleccionaron varias fórmulas de coeficiente de transferencia de masa ampliamente utilizadas que se muestran en la Tabla 8 para el ajuste de prueba, y se seleccionó de ellas la fórmula de coeficiente de transferencia de masa externa más adecuada.

En la tabla, Sh era el número de Sherwood, que se calculó mediante la fórmula (21). Sc era el número de Schmidt, que se calculó mediante la Fórmula (22). Re era el número de Reynolds, que se calculó mediante la fórmula (23).

aquí, ρ era la densidad de la solución, μ era el coeficiente de viscosidad.

Dm era el coeficiente de difusión molecular del soluto, cuyo método de cálculo se puede ver en el material complementario. El resultado del cálculo fue 5,83 × 10–10 m2/s.

Se usó Matlab para el cálculo, y los resultados de cálculo de nueve grupos de experimentos de percolación de un solo factor usando diferentes fórmulas de cálculo para Kext se muestran en la Tabla 9.

Como se muestra en la Tabla 9, los valores del coeficiente de transferencia de masa calculados por diferentes fórmulas fueron bastante diferentes y el orden de magnitud va de 10–3 a 10–5 m/min. Entre ellos, la fórmula de Wilson y Geankoplis calculó el valor más grande y la fórmula de Wakao y Funazkri calculó el valor más pequeño. Cuando los nueve grupos de experimentos de un solo factor se calcularon con la misma fórmula, no hubo una diferencia significativa en los valores experimentales de los cinco grupos E1–E3, E8 y E9, lo que demostró que el lote de materiales medicinales y la calidad de los medicamentos Los materiales no tuvieron gran influencia en los Kext. Los resultados experimentales de los grupos E1, E4 y E5 mostraron que el valor de Kext aumenta con el aumento del caudal de percolación. Los resultados experimentales de E1, E6 y E7 mostraron que el Kext aumentó con la disminución del tamaño de partícula. Se comprobó que el caudal de percolación y el tamaño de partícula de las piezas medicinales eran los principales factores que afectaban al Kext. El cálculo del Dax se ajustó con la fórmula de la Tabla 10.

Donde, la fórmula de cálculo del número de Peclet (Pe) se mostró en la Fórmula (24).

Los resultados del cálculo de nueve grupos de experimentos de percolación de un solo factor utilizando diferentes fórmulas de cálculo del coeficiente de difusión axial se muestran en la Tabla 11.

Puede verse en la Tabla 11 que el Dax calculado por la fórmula de Athayle fue mayor, y los resultados de cálculo de las otras cuatro fórmulas fueron similares, todos dentro del orden de magnitud de 10–5–10–6. A partir de los resultados de cálculo obtenidos por nueve grupos de experimentos de un solo factor utilizando la misma fórmula, los valores Dax de los cinco grupos de E1, E2, E3, E8 y E9 fueron similares, lo que indica que la calidad del material medicinal y el lote de materiales medicinales tenían diferentes Dax, cuyo efecto fue relativamente pequeño. Sin embargo, los valores de Dax de los tres grupos de experimentos E1, E4 y E5 fueron diferentes. Con el aumento del caudal de percolación, el Dax aumentó. Los valores de Dax de los tres grupos de experimentos E1, E6 y E7 aumentaron con el aumento del tamaño de partícula de las piezas medicinales. En resumen, mostró que el caudal de percolación y el tamaño de partícula de las piezas medicinales tenían una influencia relativamente grande en el Dax.

Con el fin de evaluar aún más el kext y el Dax apropiados, las fórmulas de diferentes Kext y Dax se combinaron en pares y se sustituyeron en nueve grupos de experimentos de percolación de un solo factor para la predicción. El R2 promedio obtenido en nueve grupos de experimentos para diferentes combinaciones de fórmulas se muestra en la Tabla 12.

Como se muestra en la Tabla 12, el resultado ajustado R2 obtenido en la tabla fue el valor promedio del R2 ajustado de nueve grupos de experimentos de percolación de un solo factor. La combinación de las fórmulas de Wilson y Geankoplis y Koch y Brady fue más adecuada para el tipo en el experimento de percolación de Salvia miltiorrhiza y el cálculo del Dax.

Los resultados del cálculo de los diversos parámetros anteriores se sustituyeron en nueve grupos de experimentos de percolación de factor único de Salvia miltiorrhiza. Los resultados se muestran en la Fig. 5. Las curvas pronosticadas fueron similares a las curvas reales y R2 fue superior a 0,94, lo que demostró que el modelo de mecanismo establecido tenía un buen efecto de predicción y era más confiable.

Para medir la influencia de los errores de medición de diferentes parámetros en el efecto de predicción final, en este estudio se realizó el análisis de sensibilidad de los parámetros de percolación, incluidos r, ε, Dis, kint, kext, Dax. Tomando los valores de los parámetros obtenidos del experimento de percolación E1 como ejemplo, los valores medidos de diferentes parámetros y los rangos de error establecidos se muestran en la Tabla 13. El análisis de sensibilidad se llevó a cabo con Matlab y se realizaron 10,000 simulaciones en el proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza. Durante la simulación, los errores de medición o cálculo dentro del rango que se muestra en la Tabla 13 se generaron aleatoriamente, y el proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza se predijo de acuerdo con estos errores experimentales aleatorios.

El diagrama de dispersión entre cada parámetro del proceso y R2 se mostró en la Fig. 7, y los valores del coeficiente de correlación se mostraron en la Tabla 14. En la Fig. 7a–f, la ley de distribución de los puntos de dispersión en la Fig. 7f fue la más obvia. El borde superior del diagrama de dispersión era uniforme, lo que indica que Dis tuvo la mayor influencia en R2. Cuando Dis estaba entre 1,0 y 1,2, R2 era el más alto y el rango de variación era pequeño. Cuando el Dis estaba entre 1,2 y 1,3, R2 disminuyó con el aumento del Dis.

Resultados del análisis de sensibilidad.

Puede verse en la Tabla 14 que los coeficientes de correlación entre los cinco parámetros de r, ε, Dis, kint, kext, Dax y R2 de los resultados ajustados fueron todos significativos (valor P < 0,01). Los coeficientes de correlación entre los tres parámetros de ε, kext, Dis y R2 fueron todos números negativos, lo que indica que cuando los valores medidos de ε, kext, Dis eran más pequeños, R2 era más grande. El coeficiente de correlación entre los tres parámetros de r, Dax, kint y R2 fue un valor positivo, lo que indica que cuando los valores medidos de r, Dax, kint eran mayores, R2 era mayor. Entre los seis parámetros, los valores absolutos de los coeficientes relativos de r, ε, kint, kext, Dax estuvieron todos entre 0,1 y 0,2, mientras que el valor absoluto del coeficiente relativo de la Dis llegó a 0,8, indicando que la Dis tuvo una gran influencia en R2.

Se calculó el espacio de diseño. El índice de evaluación se fijó cuando la concentración final de percolación fue inferior a 0,1 mg/g, y el rendimiento de SAB fue superior a 1700 mg. De acuerdo con los resultados experimentales anteriores, algunos parámetros experimentales se fijaron en el cálculo del espacio de diseño, el coeficiente de expansión de los materiales medicinales se fijó en 3,81, el vacío de la capa del lecho se fijó en 0,37 y el coeficiente de partición de volumen se fijó en 1,21. Las propiedades de los materiales medicinales, el rango de parámetros y el rango de alteración de parámetros durante el cálculo se muestran en la Tabla 15. Cada punto experimental se calculó repetidamente 100 veces para calcular la probabilidad de alcanzar el estándar. Cuando la probabilidad de alcanzar el estándar supera 0,9, la combinación de propiedades y parámetros del material medicinal se considera dentro del espacio de diseño. El espacio de diseño se calculó de acuerdo con las propiedades de los materiales medicinales (tamaño de partícula de las piezas medicinales y contenido de SAB) y los parámetros del proceso (tasa de flujo de percolación, dosificación de materiales medicinales), como se muestra en la Fig. 8.

Diagrama del espacio de diseño. (a) Masa del medicamento = 50,0 g; Contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza = 45 mg/g. (b) flujo de percolación = 2 ml/min; Contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza = 45 mg/g. (c) Flujo de percolación = 2 mL/min; masa de medicamento = 50,0 g. (d) R = 0,0015 m; Contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza = 45 mg/g. (e) R = 0,0015 m; masa de medicamento = 50,0 g. (f) Flujo de percolación = 2 mL/min; R = 0,0015 m. h) R = 0,001425 m; Contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza = 37,28 mg/g. (g) Flujo de percolación = 2 ml/min; Contenido de SAB en Salvia miltiorrhiza = 37,28 mg/g (diferentes colores en la figura representan diferentes probabilidades de alcanzar el estándar, y la barra de color a la derecha representa la probabilidad correspondiente de alcanzar el estándar, el círculo rojo lleno fue el valor del experimento 1, * fue el valor del experimento 2, el triángulo verde lleno fue el valor del experimento 3).

Para verificar la confiabilidad del espacio de diseño, se seleccionaron puntos dentro y fuera del espacio de diseño para verificación, y se seleccionó el nuevo lote A5 para el experimento. Las condiciones experimentales de verificación específicas se muestran en la Tabla 16 y la Fig. 8g-h, y los resultados se muestran en la Tabla 17. Los resultados mostraron que los valores medidos obtenidos por los tres conjuntos de experimentos de verificación estaban cerca de los valores predichos, lo que indica que el modelo tenía buena previsibilidad y el espacio de diseño construido era más fiable.

La calidad de las hierbas medicinales chinas a menudo varía mucho entre lotes. Para estabilizar la calidad de los medicamentos chinos patentados, a veces es necesario controlar la cantidad de extracción dentro de un rango. Para verificar la viabilidad de la extracción cuantitativa utilizando el modelo de mecanismo establecido, se seleccionó como material medicinal percolador el lote D5 de Salvia miltiorrhiza con un tamaño de partícula de 0,001425 m y un contenido de SAB de 37,28 mg/g en Salvia miltiorrhiza. El rendimiento objetivo se muestra en la Tabla 18. Se llevaron a cabo dos experimentos de validación, V1 y V2, respectivamente.

El experimento V1 usó 50,0 g de materiales medicinales, el tamaño de partícula fue de 0,001425 my el caudal de percolación fue de 2 ml/min. El experimento V2 utilizó 60,0 g de materiales medicinales con un tamaño de partícula de 0,001425 my un caudal de 3 ml/min. Los resultados de la verificación se muestran en la Tabla 18. El valor medido del experimento de verificación está cerca del valor predicho, lo que indica que el modelo tiene una buena previsibilidad y es más confiable para predecir el punto final de la filtración.

Durante el proceso de producción de percolación de la medicina tradicional china, además de optimizar los parámetros del proceso para obtener una mejor calidad del producto, la determinación de cuándo terminar la percolación (punto final) también es particularmente importante. Incompleto, lo que resulta en desperdicio de materiales medicinales. Terminar la percolación demasiado tarde puede resultar en una pérdida de tiempo y solvente. Tomando como estándar la concentración de SAB en el lixiviado inferior a 0,1 mg/g, se utilizó el modelo de mecanismo establecido para predecir el punto final y se seleccionaron dos grupos de experimentos V3 y V4 para su verificación. El lote D5 de Salvia miltiorrhiza con un contenido de SAB de 37,28 mg/g se usó como material medicinal osmótico en ambos grupos de experimentos. El Experimento V3 usó 50,0 g de materiales medicinales, el tamaño de partícula de las piezas medicinales fue de 0,001425 my el caudal de percolación fue de 2 ml/min. El experimento V4 usó 60,0 g de materiales medicinales, el tamaño de partícula de las piezas medicinales fue de 0,001425 my el caudal de percolación fue de 3 ml/min. Los resultados experimentales verificados se muestran en la Tabla 19. Los experimentos de predicción y validación del punto final mostraron que los valores medidos estaban cerca de los valores predichos, lo que indica que el modelo tenía una buena previsibilidad y que el modelo era más confiable para predecir el punto final de la percolación.

En este trabajo, se estableció un modelo de mecanismo del proceso de percolación en el campo de la medicina tradicional china, y el modelo de ecuación diferencial parcial establecido no solo refleja el cambio del contenido del extracto de percolación, sino que también predice el cambio bajo diferentes parámetros. En vista de la dificultad de medir parámetros en el modelo del mecanismo, este trabajo estableció un método de cálculo y cribado para múltiples parámetros del proceso de percolación. Se estableció una pequeña base de datos del coeficiente de difusión axial y el coeficiente de transferencia de masa externa a través de la búsqueda bibliográfica, y la combinación de parámetros óptima se determinó a través de la combinación de parámetros. Este método no solo redujo el costo de los experimentos, sino que también aseguró la precisión del modelo, que puede generalizarse de manera efectiva a otras variedades. Apuntando a los problemas de lotes irregulares de materiales medicinales y cambios fáciles en los parámetros operativos, este trabajo utilizó el modelo establecido para establecer el espacio de diseño con parámetros de material y parámetros operativos. En el experimento de validación, el modelo establecido se utilizó para la extracción cuantitativa y la predicción de punto final, y el efecto de predicción fue preciso, lo que demostró que el modelo establecido en este trabajo tenía potencial para ser aplicado en el proceso de producción real. El modelo de percolación propuesto por este trabajo considera los parámetros del equipo, los parámetros del proceso y las propiedades de la materia prima, que serán conducentes al diseño y ampliación del equipo de percolación. Este modelo profundiza la comprensión del proceso de percolación de la medicina tradicional china y proporciona un nuevo método para el control de producción del proceso de percolación.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado y sus archivos de información complementaria.

Superficie específica de partículas medicinales

Concentración de ingredientes en solución.

Concentraciones de equilibrio de componentes en solución.

Concentración de componentes en extracto

Concentración de componentes en sólido

Concentración prevista en el momento inicial de la percolación

Concentración de ingredientes en la superficie exterior de partículas de material medicinal

Coeficiente de difusión aparente

Coeficiente de partición de volumen

difusividad axial

Diámetro de la columna de percolación

Coeficiente de difusión molecular

Altura total del lecho de la columna de percolación

Altura del lecho desde la entrada de la columna de percolación

Constante de tasa de extracción general

constante de velocidad de peleg

Constante de capacidad de Peleg

Coeficiente de transferencia de masa

Coeficiente de transferencia de masa interna

Coeficiente de transferencia de masa externa

masa medicinal

Contenido de componentes objetivo en unidad de masa de materiales medicinales

Masa molar de soluto

El número de un grupo en la fórmula estructural.

numero de pecle

Radio de partículas medicinales

Coeficiente de determinación

Error relativo de pronóstico

Desviación estándar relativa

Número de Sherwood

número de Schmidt

Tiempo

Temperatura experimental

Tasa de flujo

Volumen

Volumen molecular molar de soluto en el punto de ebullición normal

Volumen crítico de moléculas de soluto

Valor de la contribución grupal de un grupo

El valor medido del punto i en la curva de percolación

El valor promedio de los valores medidos de todos los puntos en la curva de percolación

El valor predicho del punto i en la curva de percolación

Coeficiente de expansión de materiales medicinales.

Densidad de la solución

Coeficiente de viscosidad de la solución

Parámetros de asociación de solventes

porosidad del lecho

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Este trabajo fue apoyado financieramente por el Proyecto Principal de C&T Nacional de China (2018ZX09201011-002), el Proyecto de Investigación del Departamento de Educación de la Provincia de Zhejiang (Y202045620) y los Fondos de Investigación Fundamental para las Universidades Centrales (226-2022-00226).

Estos autores contribuyeron por igual: Wanying Wang y Feng Ding.

Instituto de Informática Farmacéutica, Facultad de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, 310058, China

Wanying Wang, Feng Ding, Haibin Qu y Xingchu Gong

Centro de innovación en la Universidad de Zhejiang, Laboratorio estatal clave de medicina china basada en componentes, Universidad de Zhejiang, Hangzhou, 310058, China

Wanying Wang, Feng Ding, Haibin Qu y Xingchu Gong

Instituto Jinhua de la Universidad de Zhejiang, Jinhua, 321016, China

Gong Xingchu

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WW: conceptualización, metodología, software, investigación, redacción: borrador original, adquisición de fondos. FD: validación, análisis formal, redacción—revisión y edición. Sede: supervisión, administración de proyectos, adquisición de fondos. XG: recursos, redacción—revisión y edición, adquisición de fondos, supervisión.

Correspondencia a Xingchu Gong.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Wang, W., Ding, F., Qu, H. et al. Modelado de mecanismos y aplicación del proceso de percolación de Salvia miltiorrhiza. Informe científico 13, 8311 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35529-2

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Recibido: 23 de diciembre de 2022

Aceptado: 19 de mayo de 2023

Publicado: 23 mayo 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35529-2

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