Científicos revelan nuevos detalles de celular pro

Jul 06, 2023

Investigación e innovación del Reino Unido

imagen: El científico de ISIS y autor principal, el Dr. Luke Clifton, opera el instrumento avanzado Offspec en el Centro de Neutrones y Muones de ISIS en Oxfordshire que produjo imágenes en tiempo real de los procesos que tienen lugar dentro de las células para el estudio.ver más

Crédito: STFC, ISIS Neutron y Muon Source

Los investigadores han caracterizado por primera vez un mecanismo molecular único de las primeras etapas de la muerte celular programada o apoptosis, un proceso que desempeña un papel crucial en la prevención del cáncer.

El estudio, que se publica hoy (viernes 2 de junio de 2023) en Science Advances, fue dirigido por el Dr. Luke Clifton en STFC ISIS Neutron and Muon Source (ISIS) en Oxfordshire, junto con el profesor codirector Gerhard Gröbner en la Universidad de Umeå y socios en la fuente europea de espalación en Suecia. Es la más reciente de una serie de colaboraciones de investigación de este equipo, que investiga las proteínas celulares responsables de la apoptosis.

La apoptosis es esencial para la vida humana, y su alteración puede hacer que las células cancerosas crezcan y no respondan al tratamiento del cáncer. En las células sanas, está regulada por dos proteínas con funciones opuestas conocidas como Bax y Bcl-2.

La proteína Bax soluble es responsable del aclaramiento de células viejas o enfermas y, cuando se activa, perfora la membrana mitocondrial de la célula para formar poros que desencadenan la muerte celular programada. Esto puede compensarse con Bcl-2, que está incrustado dentro de la membrana mitocondrial, donde actúa para prevenir la muerte celular prematura al capturar y secuestrar proteínas Bax.

En las células cancerosas, la proteína de supervivencia Bcl-2 se produce en exceso, lo que lleva a una proliferación celular desinhibida. Aunque hace tiempo que se ha entendido que este proceso es importante para el desarrollo del cáncer, el papel preciso de Bax y la membrana mitocondrial en la apoptosis no ha estado claro hasta ahora.

El Dr. Luke Clifton, científico y coautor principal de STFC ISIS Neutron and Muon Source, explica: "Este trabajo ha hecho avanzar nuestro conocimiento de los procesos fundamentales de las células de mamíferos y ha abierto interesantes posibilidades para futuras investigaciones. Comprender cómo se ven las cosas cuando las células funcionan correctamente es un paso importante para comprender qué es lo que falla en las células cancerosas y esto podría abrir las puertas a posibles tratamientos".

El equipo utilizó una técnica conocida como reflectometría de neutrones (realizada con los instrumentos avanzados ISIS Surf y Offspec) que les permitió estudiar cómo Bax interactúa con los lípidos en la membrana mitocondrial. Esto se basó en sus estudios previos de Bcl-2 unido a la membrana.

Usando reflectometría de neutrones en SURF y OFFSPEC, pudieron estudiar en tiempo real la forma en que la proteína interactúa con los lípidos presentes en la membrana mitocondrial, durante las etapas iniciales de la apoptosis. Empleando el etiquetado de isótopos de deuterio, determinaron por primera vez que cuandoBax crea poros, extrae lípidos de la membrana mitocondrial para formar grupos de lípidos-Bax en la superficie mitocondrial.

Mediante el uso de reflectometría de neutrones con resolución temporal en combinación con la espectroscopia infrarroja de superficie en el biolaboratorio de ISIS, pudieron ver que estola creación de poros ocurrió en dos etapas . Inicialadsorción rápida de Bax en la superficie de la membrana mitocondrialfue seguido por unformación más lenta de poros que destruyen la membrana y grupos de lípidos Bax, que ocurrieron simultáneamente . Este proceso de perforación más lento se produjo en escalas de tiempo de varias horas, comparable a la muerte celular in vivo.

Esta es la primera vez que los científicos encuentran evidencia directa de la participación de los lípidos mitocondriales durante la perturbación de la membrana en la muerte celular iniciada por las proteínas Bax.

El Dr. Luke Clifton continúa: "Hasta donde podemos decir, este mecanismo por el cual Bax inicia la muerte celular no se había visto antes. Una vez que sepamos más sobre la interacción entre Bax y Bcl-2 y cómo se relaciona con este mecanismo, tendremos una imagen más completa de un proceso que es fundamental para la vida humana. Este trabajo realmente muestra las capacidades de la reflectometría de neutrones en estudios estructurales sobre bioquímica de membranas".

El hallazgo se basa en estudios previos del equipo sobre el mecanismo molecular de Bcl-2 unido a la membrana para informar una comprensión más completa de las primeras etapas de la apoptosis.

El profesor Gerhard Gröbner, científico de la Universidad de Umeå y coautor principal, dice: "Los hallazgos únicos aquí no solo tendrán un impacto significativo en el campo de la investigación de la apoptosis, sino que también abrirán puertas para explorar a Bax y sus parientes como objetivos interesantes en el cáncer". terapia, como afinar su potencial para matar células".

Se planean investigaciones futuras en ISIS para dilucidar aún más el mecanismo molecular de la apoptosis y, en particular, para caracterizar la interacción entre Bax y Bcl-2. Se espera que esto produzca conocimientos que abran nuevas vías de investigación para continuar desarrollando nuestra comprensión de los procesos celulares necesarios para la vida humana.

Avances de la ciencia

10.1126/sciadv.adg7940.

Estudio experimental

Células

La creación de complejos Bax-lípidos distintivos en las superficies de la membrana mitocondrial impulsa la formación de poros para iniciar la apoptosis

2-jun-2023

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